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2019年, 第46卷, 第12期　
刊出日期：2019-12-08 上一期下一期

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卫生健康事业发展70年巡礼

晚期肾癌的分子靶向治疗 熊波波, 张劲松, 李宁, 王海峰, 左毅刚, 王剑松 2019, 46 (12): 705-710. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.12.001 摘要( 445) PDF(719KB) ( 272) 索拉非尼是首个用于晚期肾癌患者一线治疗的分子靶向药物，并获得了满意的疗效。之后陆续出现了多种分子靶向药物，从此对晚期肾癌患者的治疗进入了分子靶向新时代。分子靶向治疗提高了患者临床疗效、治疗反应率，延长了患者无进展生存期和总生存期。目前的靶向药物包括血管内皮生长因子抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、免疫检查点抑制剂等。了解不同靶向药物的作用机制和临床疗效，同时从基因突变和耐药性角度分析目前靶向药物面临的挑战，有助于晚期肾癌患者的个性化治疗。 参考文献|相关文章|计量指标

论著

HIF-1介导的线粒体能量代谢参与丙泊酚调控肾透明细胞癌细胞增殖及凋亡 李正民, 张玉明, 张振, 张茹, 朱婧, 王君 2019, 46 (12): 711-717. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.12.002 摘要( 478) PDF(1228KB) ( 239) 目的探讨低氧诱导因子-1（HIF-1）介导的线粒体能量代谢在丙泊酚调控肾透明细胞癌细胞增殖及凋亡过程中的作用。 方法选用不表达VHL基因的人肾透明细胞癌细胞株RCC4为研究对象。将pcDNA3VHL质粒和pcDNA3空质粒转染入RCC4细胞中，分别获得稳定表达外源性VHL蛋白的RCC4-VHL(+)细胞和不表达VHL蛋白的RCC4-VHL(-)细胞。随后将两种细胞暴露于0、25、50和100 μmol/L的丙泊酚中，Western blotting法检测两种细胞中HIF-1蛋白表达，流式细胞仪检测细胞增殖活性和细胞凋亡率，细胞能量代谢分析仪检测线粒体能量代谢情况。 结果与RCC4-VHL(-)细胞相比，RCC4-VHL(+)细胞中HIF-1α蛋白的相对表达量显著降低（分别为0.05±0.02、1.23±0.10， t=16.016， P＜0.001）。丙泊酚浓度为50 μmol/L和100 μmol/L时，RCC4-VHL(+)细胞的增殖活性显著低于RCC4-VHL(-)细胞（50 μmol/L：0.10±0.02 vs.0.13±0.04， t=3.502， P=0.032；100 μmol/L：0.05±0.02 vs.0.10±0.01， t=6.771， P=0.017），而凋亡率显著高于RCC4-VHL(-)细胞［50 μmol/L：（35.50±1.84）% vs.(22.15±1.06）%， t=7.082， P=0.004；100 μmol/L：(54.35±2.97）% vs.(35.10±3.25）%， t=10.241， P＜0.001］。与0 μmol/L丙泊酚相比，100 μmol/L的丙泊酚可增加RCC4-VHL(+)细胞中HIF-1α蛋白表达（0.93±0.05 vs.0.04±0.02， t=18.500， P＜0.001）。与RCC4-VHL(-)细胞相比，RCC4-VHL(+)细胞中耗氧率（OCR）［（130.42±11.81）pmol/min vs.(48.27±7.66）pmol/min， t=11.672， P＜0.001］、基础有氧呼吸［（98.55±8.09）pmol/min vs.(41.63±6.21) pmol/min， t=11.162， P＜0.001］、有氧呼吸最大值［（226.79±13.51）pmol/min vs.(70.18±6.82）pmol/min， t=20.697， P＜0.001］、非线粒体呼吸［（28.36±4.29）pmol/min vs.(8.92±1.70）pmol/min， t=8.426， P=0.001］和质子漏耗氧速率［（23.85±5.08）pmol/min vs.(7.80±1.24）pmol/min， t=6.139， P=0.006］均显著增加，而胞外酸化率（ECAR）显著降低［（26.76±4.35）mpH/min vs.(39.48±5.17）mpH/min， t=3.765， P=0.010］。与0 μmol/L丙泊酚相比，100 μmol/L的丙泊酚可显著减少RCC4VHL(+)细胞中OCR［（72.44±8.15）pmol/min vs.(131.56±9.04）pmol/min， t=9.751， P＜0.001］、基础有氧呼吸［（54.31±5.35）pmol/min vs.(96.49±6.86）pmol/min， t=9.697， P＜0.001］、有氧呼吸最大值［（116.71±12.39）pmol/min vs.(219.53±11.80）pmol/min， t=12.019， P＜0.001］、非线粒体呼吸［（13.25±4.01）pmol/min vs.(29.04±5.11）pmol/min， t=4.862， P=0.002］和质子漏耗氧速率［（10.24±3.79）pmol/min vs. (22.92±4.12）pmol/min， t=4.530， P=0.003］，并显著升高ECAR［（37.69±3.75）mpH/min vs.(25.87±4.03）mpH/min， t=4.294， P=0.004］。 结论VHL缺失可上调HIF-1蛋白表达，HIF-1可通过介导线粒体能量代谢途径参与丙泊酚调控RCC4细胞的增殖和凋亡。 参考文献|相关文章|计量指标

MMP2、TIMP2、Ki-67、P53在胶质瘤组织中的表达及意义 于学娟, 安宏伟, 孙亚梅, 姜政, 张学海, 杨文敬, 张伟 2019, 46 (12): 718-722. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.12.003 摘要( 464) PDF(3009KB) ( 377) 目的 探讨基质金属蛋白酶2（MMP2）、组织金属蛋白酶抑制物2（TIMP2）、Ki-67、P53在脑胶质瘤组织中的表达及意义。方法 回顾性分析山东大学齐鲁医院1995年1月—2015年12月期间的50例胶质瘤石蜡标本中Ki-67、P53表达（免疫组织化学SP法）情况，用免疫组织化学法检测胶质瘤组织MMP2、TIMP2的表达，运用 χ2检验分析不同病理分级各指标之间的差异，MMP2、TIMP2与Ki-67、P53的相关性分析采用Spearman等级相关分析法。结果 在胶质瘤高级别组（Ⅲ~Ⅳ级， n=37例）中MMP2的高表达率为81.08%（30/37），Ki-67、P53的阳性表达率分别为78.38%（29/37）、72.97%（27/37），低级别组（Ⅰ~Ⅱ级， n=13例）中MMP2高表达患者2例，Ki-67、P53的阳性表达患者均为3例，差异均具有统计学意义（ χ2=15.282， P＜0.001； χ2=10.482， P=0.001； χ2=9.979， P=0.002），且均与病理分级呈正相关（ r=0.600， P＜0.001； r=0.505， P＜0.001； r=0.447， P=0.001）；TIMP2高表达在低级别组为8例，高级别组为19例（51.35%），差异无统计学意义（ χ2=0.402， P=0.526）。MMP2与Ki-67、P53均呈正相关（ r=0.392， P=0.005； r=0.323， P=0.022）；TIMP2与Ki-67呈负相关( r=−0.441， P=0.001）；P53与Ki-67呈正相关( r=0.748， P＜0.001)。结论 MMP2、Ki-67及P53可能在胶质瘤的增殖、侵袭过程中有重要作用；而TIMP2机制复杂，有待进一步研究。 参考文献|相关文章|计量指标

替吉奥联合吉非替尼治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期NSCLC的临床疗效 沈静侠, 韩彬, 王淑颖, 康海立, 王立东, 刘旭辉, 崔庆贵 2019, 46 (12): 723-727. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.12.004 摘要( 664) PDF(785KB) ( 233) 目的 探讨替吉奥联合吉非替尼治疗表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效。方法 选择2016年1月至2017年8月在河北省迁安市人民医院就诊的74例晚期NSCLC患者作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为对照组（ n=37）和试验组（ n=37）。对照组给予培美曲塞序贯吉非替尼治疗，试验组给予替吉奥联合吉非替尼治疗。比较两组患者临床疗效和不良反应发生情况。结果对照组和试验组患者有效率分别为21.62%（8/37）和27.03%（10/37），差异无统计学意义（ χ 2=0.294， P=0.588）；疾病控制率分别为75.68%（28/37）和78.38%（29/37），差异无统计学意义（ χ 2=0.076， P=0.782）。对照组和试验组患者中位无进展生存期分别为8.4个月和8.2个月，中位总生存期分别为9.8个月和10.5个月，差异均无统计学意义（ χ 2=0.186， P=0.666； χ 2=0.608， P=0.436）。对照组和试验组患者腹泻发生率分别为56.76%（21/37）和62.16%（23/37），差异无统计学意义（ χ 2=0.224， P=0.636）；皮疹发生率分别为62.16%（23/37）和13.51%（5/37），白细胞降低发生率分别为35.14%（13/37）和5.41%（2/37），血小板减少发生率分别为27.03%（10/37）和2.70%（1/37），贫血发生率分别为40.54%（15/37）和10.81%（4/37），肝功能损害发生率分别为18.92%（7/37）和0（0/37），试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（ χ 2=18.615， P＜0.001； χ 2=10.118， P=0.001； χ 2=8.650， P=0.003； χ 2=8.568， P=0.003； χ 2=5.680， P=0.017），两组患者均未发生Ⅲ~Ⅳ度不良反应。结论替吉奥联合吉非替尼治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期NSCLC有效，患者耐受性好，不良反应小，且给药方式为口服给药，患者易于接受，是EGFR-TKI获得性耐药晚期NSCLC临床治疗的理想方式。 参考文献|相关文章|计量指标

18F-FDG PET-CT在评估局部晚期非小细胞肺癌预后中的应用 路会玲, 冀胜军, 付兆懿, 张敏 2019, 46 (12): 728-733. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.12.005 摘要( 425) PDF(912KB) ( 274) 目的 分析 18F-FDG PET-CT在局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后评估中的价值。方法 回顾性分析2013—2016年苏州市立医院及苏州高新区人民医院收治的138例局部晚期NSCLC患者的临床及 18F-FDG PET-CT资料，测量肺原发灶最大标准摄取值(SUV max)、代谢肿瘤体积(MTV)和病灶糖酵解总量(TLG)。采用受试者工作特征曲线（ROC)获得SUV max、MTV、TLG预测患者总生存期（OS）的最佳临界值，并按照临界值分组，并比较不同组之间OS及无进展生存期（PFS），采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析；采用Cox比例风险模型进行多因素生存分析。结果 138例患者的ROC曲线分析显示SUV max对OS具有较好的预测价值［曲线下面积(AUC)为0.716，临界值为11.8， P<0.001］，MTV（AUC为0.580， P=0.101）、TLG（AUC为0.635，P=0.005）预测价值较小。SUV max与患者的年龄（ χ 2=1.222， P=0.269）、性别（ χ 2=0.029， P=0.865）、TNM分期（ χ 2=0.073， P=0.787）、病理类型（ χ 2=0.541， P=0.462）、是否吸烟（ χ 2=0.266， P=0.606）、分化程度（ χ 2=0.285， P=0.593）及肿瘤部位（ χ 2=0.509， P=0.476）均不相关。低SUV max组（ n=59）患者1年、2年、3年OS率分别为93.2%、67.0%、15.6%，高SUVmax组（ n=79）分别为77.2%、25.0%、5.62%，低SUVmax组高于高SUVmax组（ χ 2=19.153， P<0.001）。低SUV max组1年、2年PFS率分别为79.3%，56.9%，高SUVmax组分别为46.2%、13.0%，低SUVmax组高于高SUVmax组（ χ 2=25.945， P<0.001）。单因素分析显示，分化程度（ HR=1.839，95% CI为1.161~2.913， P=0.017）、SUV max（ HR=0.357，95% CI为0.231~0.550， P<0.001）、MTV（ HR=0.470，95% CI为0.270~0.819， P=0.001）、TLG（ HR=0.508，95% CI为0.327~0.789， P=0.002）是OS的独立影响因素，分化程度（ HR=1.909，95% CI为1.167~3.123， P=0.018）、SUV max（ HR=0.250，95% CI为0.160~0.410， P<0.001）是PFS的独立影响因素。多因素分析显示仅SUV max是OS（ HR=2.189，95% CI为1.222~3.189， P=0.008）、PFS（ HR=4.412，95% CI为2.318~8.398， P<0.001）的独立影响因素。结论肿瘤原发灶PET-CT SUV max与患者OS、PFS显著相关，对局部晚期NSCLC患者预后判断及治疗方案选择具有重要的指导价值。 参考文献|相关文章|计量指标

血清低密度脂蛋白在广泛期小细胞肺癌一线治疗中的预测价值 田梦, 李振祥, 付成瑞, 李宝生, 孙新臣 2019, 46 (12): 734-740. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.12.006 摘要( 506) PDF(1142KB) ( 214) 目的 探讨低密度脂蛋白（LDL）与小细胞肺癌（SCLC）患者无进展生存期(PFS)的关系。方法 选取2014年5月1日至2018年10月31日山东省肿瘤医院收治的271例SCLC患者作为研究对象，按照美国退伍军人肺癌协会（VALSG）分期标准将患者分为局限期组（ n=126）和广泛期组（ n=145），采用Spearmen相关分析两组患者治疗前血清LDL水平与PFS的相关性。采用受试者工作特征曲线（ROC）确定LDL最佳临界值，分析治疗前LDL水平与PFS的相关性，进一步根据治疗期间LDL的动态变化将广泛期患者分为正常组［ n=25，LDL≤2.55 mmol/L且至疾病进展（PD）前从未升高］、升高组（ n=31，LDL≤2.55 mmol/L但至PD前至少升高过1次）、不正常组（ n=33，至PD前LDL始终＞2.55 mmol/L）、降低组（ n=56，LDL＞2.55 mmol/L且至PD前至少下降1次）。比较4组间PFS的差异。采用Kaplan-Meier法和log-rank检验进行生存分析，采用Cox比例风险模型分析广泛期患者PFS的影响因素。结果 全组患者中位PFS为7.1个月（1.4～27.1个月），局限期和广泛期患者的中位PFS分别为8.8个月和6.1个月，差异有统计学意义（ χ 2=28.723， P＜0.001）。全组患者治疗前LDL水平与PFS呈负相关（ r=-0.234， P＜0.001），按VALSG分期分层后，仅广泛期患者治疗前LDL水平与PFS水平存在相关性( r=-0.329， P＜0.001)，局限期患者LDL与PFS不相关（ r=-0.119， P=0.183）。以PFS为终点的广泛期患者ROC分析结果显示，LDL最佳临界值为2.55 mmol/L时敏感性和特异性最高，分别为55.56%和81.69%。将患者分为高LDL组（＞2.55 mmol/L， n=164）和低LDL组（≤2.55 mmol/L， n=107），低LDL组PFS更长（9.0个月 vs.6.2个月， χ 2=16.064， P＜0.001）。治疗前血清LDL水平与广泛期SCLC患者的PFS相关（ χ 2=21.419， P＜0.001），与局限期患者的PFS无相关性（ χ 2=2.718， P=0.099）。广泛期SCLC患者在治疗期间LDL正常组、升高组、不正常组、降低组的中位PFS分别为9.2、6.5、5.0和6.2个月，且4组间PFS差异有统计学意义（ χ 2=16.411， P＜0.001）。对广泛期患者的单因素分析显示，治疗前LDL>2.55 mmol/L（ HR=0.436,95% CI为0.297~0.640， P＜0.001）和治疗期间至PD前LDL始终＞2.55 mmol/L（ HR=2.215，95% CI为1.403~3.497， P＜0.001）是PFS的危险因素，治疗期间LDL正常（ HR=0.343，95% CI为0.190~0.618，P＜0.001）是PFS的保护因素。多因素Cox回归分析显示治疗前LDL>2.55 mmol/L（ HR=0.435，95% CI为0.300~0.632， P＜0.001）和治疗期间至PD前LDL始终＞2.55 mmol/L（ HR=2.028，95% CI为1.386~2.966， P＜0.001）为PFS的独立危险因素，治疗期间LDL正常（ HR=0.318，95% CI为0.186~0.542， P＜0.001）为PFS的独立保护因素。结论 血清LDL水平可作为广泛期SCLC患者接受一线化疗后PFS的预测指标。 参考文献|相关文章|计量指标

综述

头颈部鳞状细胞癌的非手术治疗进展 臧守梅, 严丹方, 严森祥 2019, 46 (12): 741-744. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.12.007 摘要( 569) PDF(627KB) ( 333) 局部晚期头颈部鳞状细胞癌需要采用多学科治疗的方法，包括手术+放疗、伴或不伴化疗以及同步放化疗。诱导化疗目前仍存在争议。靶向药物西妥昔单抗已在头颈部鳞状细胞癌的治疗中取得满意的效果。针对程序性死亡蛋白-1及其配体的抑制剂也显示出显著的功效，然而，只有少数患者可以从单药治疗中受益。为提高免疫疗效，联合免疫治疗成为可选策略。 参考文献|相关文章|计量指标

ROS1阳性非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展 金瑶, 翁一鸣, 胥泽玺, 彭敏 2019, 46 (12): 745-749. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.12.008 摘要( 569) PDF(634KB) ( 214) ROS1融合基因作为非小细胞肺癌（NSCLC）分子靶向治疗又一新的潜力靶点，近年来，越来越多的学者将焦点转移到ROS1融合基因上。体外实验和临床研究结果均显示，间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂对ROS1阳性NSCLC患者具有明显的抗肿瘤活性，但仍不可避免出现耐药。目前ROS1阳性NSCLC尚无标准化诊疗方案。因此，针对ROS1的ALK抑制剂的进一步研究至关重要，可为NSCLC患者靶向治疗和研究提供新的治疗思路。 参考文献|相关文章|计量指标

血管靶向药物联合PD-1/PD-L1抗体在消化系统肿瘤治疗中的研究进展 齐瑞丽, 王华庆 2019, 46 (12): 750-754. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.12.009 摘要( 479) PDF(636KB) ( 263) 近年来，肿瘤血管靶向药物以及免疫治疗中程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1抑制剂在肿瘤治疗中均取得了很大的进步，但单一疗法不仅疗效有限，也存在耐药情况。而国内外多项临床试验结果表明，两者联合运用在消化系统肿瘤如食管癌、胃癌及胃食管连接处癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌治疗中具有不错的有效性及安全性，因此两者联合可能成为肿瘤治疗的一种突破性方案。 参考文献|相关文章|计量指标

胃癌分子信号通路与癌性疼痛 邢紫阳, 孙春霞 2019, 46 (12): 755-759. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.12.010 摘要( 447) PDF(634KB) ( 292) 丝裂原激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、AMP活化的蛋白激酶、环氧合酶-2/核转录因子-κB和Wnt/β-catenin等胃癌分子信号通路与癌性疼痛的发生、发展密切相关，了解胃癌分子信号通路在癌性疼痛中的表达和作用，有望为癌性疼痛的治疗提供新思路。 参考文献|相关文章|计量指标

β型人乳头瘤病毒致皮肤鳞状细胞癌机制的研究进展 马庆宇, 梁俊琴 2019, 46 (12): 760-763. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.12.011 摘要( 404) PDF(627KB) ( 344) 人乳头瘤病毒（HPV）感染鳞状上皮，可诱发过度增生性病变，β型人乳头瘤病毒(β-HPV)是HPV根据L1蛋白核酸序列的不同分型中常见的一种。近年来皮肤鳞状细胞癌（CSCC）发病率增加，β-HPV可能参与了CSCC的发病，通过病毒E6和E7蛋白分别抑制p53和pRb抑癌基因，在癌症的起始环节起重要作用。因此，β-HPV是预防CSCC的靶点，特别是对于接受器官移植后免疫抑制的患者。 参考文献|相关文章|计量指标

胸腺瘤预后评估研究进展 张瑞云, 罗辉, 段永建, 葛红 2019, 46 (12): 764-768. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2019.12.012 摘要( 515) PDF(635KB) ( 595) 胸腺瘤是前纵隔最常见的原发恶性肿瘤，发病率相对较低，关于其预后因素分析的大样本多中心的研究较少，评估胸腺瘤预后的相关指标还处于探索阶段。寻找可能的预测指标进行预后评估，可以掌握诊疗的主动权，把握诊疗时机，为患者提供更好的治疗选择，进而改善患者预后。 参考文献|相关文章|计量指标