免疫检查点抑制剂治疗复发转移性宫颈癌的疗效及预后分析

摘要/Abstract

摘要：目的分析免疫检查点抑制剂治疗复发转移性宫颈癌的疗效、安全性及其预后影响因素。方法回顾性分析2018年1月至2022年6月苏州大学附属第一医院收治的87例复发转移性宫颈癌患者，根据复发转移后是否应用免疫检查点抑制剂将患者分为非免疫治疗组（n=32）及免疫治疗组（n=55）。比较两组患者的疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期1（OS1，病理确诊日期至随访截止时间或患者死亡时间）、总生存期2（OS2，首次免疫治疗/非免疫治疗时间至随访截止时间或患者死亡时间）、安全性及影响预后的因素。结果非免疫治疗组与免疫治疗组的DCR分别为53.1%（17/32）和72.7%（40/55），差异无统计学意义（χ²=3.44，P=0.064）。非免疫治疗组中位OS1为51.0个月，免疫治疗组未达到中位OS1，差异有统计学意义（χ²=7.50，P=0.006）；非免疫治疗组中位OS2为28.0个月，免疫治疗组未达到中位OS2，差异有统计学意义（χ²=7.07，P=0.008）。非免疫治疗组与免疫治疗组的中位PFS分别为18.0个月和23.0个月，差异无统计学意义（χ²=0.01，P=0.915）。在免疫治疗组中，接受免疫检查点抑制剂作为一线治疗的患者占70.9%（39/55），作为二线及以上治疗的患者占29.1%（16/55），患者均未达到中位OS2，中位PFS分别为23.0个月和17.0个月，差异均无统计学意义（χ²=0.94，P=0.333；χ²=2.00，P=0.158）；38.2%（21/55）的患者接受免疫检查点抑制剂联合局部放疗，61.8%（34/55）的患者未行放疗，患者均未达到中位OS2，中位PFS分别为19.0个月和25.0个月，差异均无统计学意义（χ²=0.62，P=0.432；χ²=0.01，P=0.906）。非免疫治疗组与免疫治疗组用药期间1~2级血尿及甲状腺功能减退发生率分别为53.1%（17/32）比27.3%（15/55）、3.1%（1/32）比21.8%（12/55），差异均有统计学意义（χ²=5.82，P=0.016；χ²=4.19，P=0.041）；非免疫治疗组骨髓抑制的发生率[1~2级为59.4%（19/32），3~4级为34.4%（11/32）]与免疫治疗组[1~2级为80.0%（44/55），3~4级为3.6%（2/55）]差异有统计学意义（Z=3.50，P<0.001）；肌酐升高、谷草转氨酶及谷丙转氨酶升高、淋巴细胞降低、低蛋白血症、蛋白尿、皮疹、乏力发生率的差异均无统计学意义（均P>0.05）。单因素回归分析显示，免疫检查点抑制剂的应用是患者预后的独立保护因素（HR=0.31，95%CI为0.12~0.77，P=0.012）。结论无论作为一线或二线及以上治疗，复发转移性宫颈癌患者应用免疫检查点抑制剂延长了患者的OS1、OS2，并具有良好的安全性。免疫检查点抑制剂的应用是患者预后的独立保护因素。

关键词:宫颈肿瘤,复发,肿瘤转移,免疫检查点抑制剂

Abstract:ObjectiveTo analyze the efficacy, safety and prognostic factors of immune checkpoint inhibitors in the treatment of recurrent and metastatic cervical cancer.MethodsA total of 87 patients with recurrent and metastatic cervical cancer admitted to the First Affiliated Hospital of Soochow University from January 2018 to June 2022 were retrospectively analyzed. They were divided into non immunotherapy groupn=32 and immunotherapy groupn=55 according to whether immune checkpoint inhibition was applied after recurrence and metastasis. The disease control rate DCR, progression free survival PFS, overall survival 1 OS1, date of pathology diagnosis to the end of follow-up or time of death, overall survival 2 OS2, time of first immunotherapy/non-immunotherapy to the end of follow-up or time of death, safety and prognostic factors of the two groups were analyzed and compared.ResultsIn 87 patients with recurrent and metastatic cervical cancer, the DCR of the non immunotherapy group and immunotherapy group were 53.1% 17/32 and 72.7% 40/55 respectivelyχ²=3.44,P=0.064. The median OS1 of the non immunotherapy group was 51.0 months, while the immunotherapy group did not reach the median OS1, with a statistically significant differenceχ²=7.50,P=0.006. The median OS2 of the non immunotherapy group was 28.0 months, while the immunotherapy group did not reach the median OS2, with a statistically significant differenceχ²=7.07,P=0.008. The median PFS of the non immunotherapy group and immunotherapy group were 18.0 months and 23.0 months respectively, with no significant differenceχ²=0.01,P=0.915. In the immunotherapy group, 70.9% 39/55 of patients received immune checkpoint inhibitors as first-line treatment and 29.1% 16/55 received as second-line and above treatment. Both groups of patients did not achieve median OS2, with median PFS of 23.0 and 17.0 months respectively, and there were no statistically significant differencesχ²=0.94,P=0.333；χ²=2.00,P=0.158； 38.2% 21/55 of patients received immune checkpoint inhibitor combined with local radiotherapy, 61.8% 34/55 patients did not receive radiotherapy. And neither group of patients achieved median OS2, with median PFS of 19.0 and 25.0 months respectively, with no statistically significant differencesχ²=0.62,P=0.432；χ²=0.01,P=0.906. The incidences of grade 1-2 hematuria and hypothyroidism in the non immunotherapy group and immunotherapy group were 53.1% 17/32vs.27.3% 15/55,χ²=5.82,P=0.016, 3.1% 1/32vs.21.8% 12/55,χ²=4.19,P=0.041 respectively. The incidence of myelosuppression in the non immunotherapy group [grade 1-2: 59.4% 19/32, grade 3-4: 34.4% 11/32] was significantly different from that in the immunotherapy group [grade 1-2: 80.0% 44/55, grade 3-4: 3.6% 2/55；Z=3.50,P<0.001]. There were no statistically significant differences between creatinine increase, glutamic-oxaloacetic transaminase and glutamic-pyruvic transaminase increase, lymphocyte decrease, hypoproteinemia, proteinuria, rash, fatigue allP>0.05. Univariate regression analysis showed that the use of immune checkpoint inhibitor was an independent protective factor affecting the prognosis of patientsHR=0.31, 95%CI: 0.12-0.77,P=0.012.ConclusionWhether used as first-line or second-line or above treatment, the use of immune checkpoint inhibitors in patients with recurrent and metastatic cervical cancer prolongs their OS1, OS2, and has good safety. The application of immune checkpoint inhibitors is an independent protective factor affecting the prognosis of patients.

Key words:Uterine cervical neoplasms,Recurrence,Neoplasm metastasis,Immune checkpoint inhibitors

张露, 蒋华, 林州, 马辰莺, 徐晓婷, 王利利, 周菊英. 免疫检查点抑制剂治疗复发转移性宫颈癌的疗效及预后分析[J]. 国际肿瘤学杂志, 2023, 50(8): 475-483.

Zhang Lu, Jiang Hua, Lin Zhou, Ma Chenying, Xu Xiaoting, Wang Lili, Zhou Juying. Analysis of curative effect and prognosis of immune checkpoint inhibitor in the treatment of recurrent and metastatic cervical cancer[J]. Journal of International Oncology, 2023, 50(8): 475-483.

图/表7

表1

两组复发转移性宫颈癌患者复发转移前临床资料比较[例（%）]"

临床资料	非免疫治疗组（n=32）		免疫治疗组（n=55）		χ²值		P值
年龄（岁）
<60	19（59.4）		39（70.9）		1.21		0.271
≥60	13（40.6）		16（29.1）		1.21		0.271
放疗方式
术后辅助放疗	17（53.1）		28（50.9）		1.54		0.416
根治性放疗	12（37.5）		25（45.5）
未行	3（9.4）		2（3.6）
HPV状态
阴性	0（0）		1（1.8）		0.60		>0.999
阳性	13（40.6）		21（38.2）
未知	19（59.4）		33（60.0）
病理类型
鳞状细胞癌	25（78.1）		51（92.7）		5.49		0.034
腺癌	7（21.9）		3（5.5）
腺鳞癌	0（0）		1（1.8）
原发肿瘤长径（cm）
≤4	12（37.5）		14（25.5）		1.80		0.407
>4	12（37.5）		21（38.2）
未知	8（25.0）		20（36.4）
分化程度
低分化	12（37.5）		17（30.9）		0.57		0.984
低-中分化	2（6.3）		4（7.3）
中分化	5（15.6）		10（18.2）
高分化	2（6.3）		4（7.3）
未知	11（34.4）		20（36.4）
肌层深度
浅1/3	4（12.5）		3（5.5）		4.56		0.210
中1/3	3（9.4）		6（10.9）
深1/3	13（40.6）		14（25.5）
未知	12（37.5）		32（58.2）
LVSI
阴性	11（34.4）		14（25.5）		1.81		0.405
阳性	10（31.3）		14（25.5）
未知	11（34.4）		27（49.1）
淋巴结
阴性	16（50.0）		23（41.8）		0.55		0.459
阳性	16（50.0）		32（58.2）		0.55		0.459
切缘
阴性		20（62.5）		33（60.0）		3.34		0.156
阳性		2（6.3）		0（0）
未知		10（31.3）		22（40.0）
复发转移前分期
Ⅰ~ⅡA		9（28.1）		15（27.3）		0.12		>0.999
ⅡB~Ⅲ		20（62.5）		35（63.6）
Ⅳ		3（9.4）		5（9.1）

表1

表2

两组复发转移性宫颈癌患者复发转移后临床资料比较[例（%）]"

临床资料	非免疫治疗组（n=32）	免疫治疗组（n=55）	χ²值	P值
ECOG评分（分）
0	18（56.3）	44（80.0）	5.57	0.018
1	14（43.8）	11（20.0）	5.57	0.018
初治到复发转移间隔时间（月）
≤12	17（53.1）	30（54.5）	0.70	0.706
13~24	7（21.9）	15（27.3）
≥25	8（25.0）	10（18.2）
复发转移后分期
ⅡB~Ⅲ	8（25.0）	11（20.0）	0.30	0.586
Ⅳ	24（75.0）	44（80.0）	0.30	0.586
转移部位数目（个）^a
1	15（46.9）	15（27.3）	4.43	0.035
≥2	5（15.6）	18（32.7）	4.43	0.035
转移部位^a
肺	6（18.8）	7（12.7）	3.44	0.330
骨	4（12.5）	4（7.3）
肝	2（6.3）	1（1.8）
其他^b	8（25.0）	21（38.2）

表2

图1

图2

图3

表3

两组复发转移性宫颈癌患者用药期间的不良反应比较[例（%）]"

不良反应	非免疫治疗组（n=32）	免疫治疗组（n=55）	Z/χ²值	P值
骨髓抑制
0级	2（6.3）	9（16.4）
1~2级	19（59.4）	44（80.0）	3.50	<0.001
3~4级	11（34.4）	2（3.6）
肌酐升高
0级	26（81.3）	44（80.0）
1~2级	5（15.6）	10（18.2）	0.11	0.913
3~4级	1（3.1）	1（1.8）
GOT升高
0级	21（65.6）	37（67.3）
1~2级	10（31.3）	17（30.9）	0.19	0.847
3~4级	1（3.1）	1（1.8）
GPT升高
0级	22（68.8）	36（65.5）
1~2级	8（25.0）	18（32.7）	0.16	0.873
3~4级	2（6.3）	1（1.8）
淋巴细胞降低
0级	6（18.8）	6（10.9）
1~2级	15（46.9）	36（65.5）	0.32	0.753
3~4级	11（34.4）	13（23.6）
血尿
0级	15（46.9）	40（72.7）	5.82	0.016
1~2级	17（53.1）	15（27.3）	5.82	0.016
低蛋白血症
0级	12（37.5）	31（56.4）	2.88	0.090
1~2级	20（62.5）	24（43.6）	2.88	0.090
蛋白尿
0级	21（65.6）	46（83.6）	3.71	0.054
1~2级	11（34.4）	9（16.4）	3.71	0.054
0级	31（96.9）	43（78.2）	4.19	0.041
1~2级	1（3.1）	12（21.8）	4.19	0.041
皮疹
0级	31（96.9）	46（83.9）	2.31	0.129
1~2级	1（3.1）	9（16.4）	2.31	0.129
乏力
0级	7（21.9）	23（41.8）	3.56	0.059
1~2级	25（78.1）	32（58.2）	3.56	0.059

表3

表4

87例复发转移性宫颈癌预后的单因素分析"

变量	HR值	95%CI	P值
年龄（岁）
<60	1
≥60	0.65	0.23~1.78	0.398
放疗方式
术后辅助放疗	1
根治性放疗	1.04	0.42~2.57	0.928
未行	-		-
病理类型
鳞状细胞癌	1
腺癌	0.94	0.22~4.14	0.939
腺鳞癌	0.00	-	0.987
原发肿瘤长径>4 cm
否	1
是	0.96	0.34~2.75	0.945
未知	-		-
分化程度
低分化	1
低-中分化	0.00	-	0.981
中分化	1.12	0.29~4.24	0.873
高分化	1.78	0.37~8.50	0.471
未知	-		-
肌层深度
浅1/3	1
中1/3	0.83	0.05~13.31	0.895
深1/3	2.52	0.32~19.91	0.382
未知	-		-
LVSI
阴性	1
阳性	0.71	0.23~2.24	0.561
未知	-		-
淋巴结
阴性	1
阳性	0.62	0.28~1.50	0.290
切缘
阴性	1
阳性	3.16	0.40~24.94	0.275
未知	-		-
复发转移前分期
Ⅰ~ⅡA	1
ⅡB~Ⅲ	0.70	0.26~1.91	0.484
Ⅳ	1.48	0.36~6.14	0.591
复发转移后分期
ⅡB~Ⅲ	1
Ⅳ	1.40	0.41~4.82	0.595
含紫杉醇类
否	1
是	0.74	0.30~1.82	0.509
含铂类
否	1
是	0.80	0.33~1.97	0.632
化疗周期
≤3	1
>3	0.82	0.34~1.98	0.658
抗血管治疗
否	1
是	1.27	0.52~3.12	0.604
免疫治疗
否	1
是	0.31	0.12~0.77	0.012
初治到复发转移间隔时间（月）
≤12	1
13~24	1.28	0.48~3.39	0.624
≥25	0.83	0.22~3.05	0.776
复发转移后放疗
否	1
是	1.81	0.40~8.08	0.440
复发转移部位
肺	1
骨	0.36	0.04~3.52	0.381
肝	4.11	0.66~25.39	0.129
其他	1.40	0.37~5.33	0.620

表4

参考文献24

[1]	Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin,2021,71(3): 209-249. DOI:10.3322/caac.21660.
[2]	Landoni F, Colombo A, Milani R, et al. Randomized study between radical surgery and radiotherapy for the treatment of stage ⅠB -ⅡA cervical cancer: 20-year update[J].J Gynecol Oncol,2017,28(3): e34. DOI:10.3802/jgo.2017.28.e34.
[3]	Li H, Wu X, Cheng X. Advances in diagnosis and treatment of metastatic cervical cancer[J].J Gynecol Oncol,2016,27(4): e43. DOI:10.3802/jgo.2016.27.e43.
[4]	Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)[J].Eur J Cancer,2009,45(2): 228-247. DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026. pmid:19097774
[5]	Hwang JH, Lim MC, Seo SS, et al. Outcomes and toxicities for the treatment of stage ⅣB cervical cancer[J].Arch Gynecol Obstet,2012,285(6): 1685-1693. DOI:10.1007/s00404-011-2173-6. pmid:22173823
[6]	Kim TH, Kim MH, Kim BJ, et al. Prognostic importance of the site of recurrence in patients with metastatic recurrent cervical cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2017,98(5): 1124-1131. DOI:10.1016/j.ijrobp.2017.03.029.
[7]	谢鹏, 晏俊芳. 复发性子宫颈癌综合诊治中国专家共识(2022年版)[J].中华肿瘤防治杂志,2022,29(24): 1715-1724, 1740. DOI:10.16073/j.cnki.cjcpt.2022.24.01.
[8]	Seo Y, Kim MS, Yoo HJ, et al. Salvage stereotactic body radiotherapy for locally recurrent uterine cervix cancer at the pelvic sidewall: feasibility and complication[J].Asia Pac J Clin Oncol,2016,12(2): e280-e288. DOI:10.1111/ajco.12185.
[9]	Kozaki M, Sakuma S, Kudaka W, et al. Therapy-free interval has prognostic value in patients with recurrent cervical cancer treated with chemotherapy following definitive concurrent chemoradiotherapy[J].Arch Gynecol Obstet,2017,296(5): 997-1003. DOI:10.1007/s00404-017-4520-8. pmid:28884382
[10]	Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer[J].N Engl J Med,2021,385(20): 1856-1867. DOI:10.1056/NEJMoa2112435.
[11]	Tewari KS, Monk BJ, Vergote I, et al. Survival with Cemiplimab in recurrent cervical cancer[J].N Engl J Med,2022,386(6): 544-555. DOI:10.1056/NEJMoa2112187.
[12]	Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. A randomized, placebo-controlled trial of pembrolizumab plus chemotherapy in patients with metastatic squamous NSCLC: protocol-specified final analysis of KEYNOTE-407[J].J Thorac Oncol,2020,15(10): 1657-1669. DOI:10.1016/j.jtho.2020.06.015. pmid:32599071
[13]	Chung HC, Ros W, Delord JP, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab in previously treated advanced cervical cancer: results from the phase II KEYNOTE-158 study[J].J Clin Oncol,2019,37(17): 1470-1478. DOI:10.1200/JCO.18.01265. pmid:30943124
[14]	周晖, 刘昀昀, 罗铭, 等. 《2022 NCCN子宫颈癌临床实践指南(第1版)》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(12): 1220-1226. DOI:10.19538/j.fk2021120112.
[15]	Liu Y, Dong Y, Kong L, et al. Abscopal effect of radiotherapy combined with immune checkpoint inhibitors[J].J Hematol Oncol,2018,11(1): 104. DOI:10.1186/s13045-018-0647-8.
[16]	Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ NSCLC[J].N Engl J Med,2018,379(24): 2342-2350. DOI:10.1056/NEJMoa1809697.
[17]	Lan C, Shen J, Wang Y, et al. Camrelizumab plus apatinib in patients with advanced cervical cancer (CLAP): a multicenter, open-label, single-arm, phase Ⅱ trial[J].J Clin Oncol,2020,38(34): 4095-4106. DOI:10.1200/JCO.20.01920.
[18]	Zheng M, Zhou Y, Zhou J, et al. 564P efficacy and safety of tislelizumab plus anlotinib in the treatment of cervical cancer resistant to standard therapy: a prospective, single-arm, open labelled phase Ⅱ clinical trial[J].Ann Oncol,2022,33(S7): S806. DOI:10.1016/j.annonc.2022.07.692.
[19]	Friedman CF, Snyder Charen A, Zhou Q, et al. Phase Ⅱ study of atezolizumab in combination with bevacizumab in patients with advanced cervical cancer[J].J Immunother Cancer,2020,8(2): e001126. DOI:10.1136/jitc-2020-001126.
[20]	Horn L, Spigel DR, Vokes EE, et al. Nivolumab versus docetaxel in previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer: two-year outcomes from two randomized, open-label, phase Ⅲ trials (CheckMate 017 and CheckMate 057)[J].J Clin Oncol,2017,35(35): 3924-3933. DOI:10.1200/JCO.2017.74.3062.
[21]	Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial[J].Lancet,2017,389(10066): 255-265. DOI:10.1016/S0140-6736(16)32517-X. pmid:27979383
[22]	Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis[J].JAMA Oncol,2018,4(12): 1721-1728. DOI:10.1001/jamaoncol.2018.3923. pmid:30242316
[23]	Guo Q, Sun Y, Kong E, et al. Apatinib combined with chemotherapy or concurrent chemo-brachytherapy in patients with recurrent or advanced cervical cancer: a phase 2, randomized controlled, prospective study[J].Medicine (Baltimore),2020,99(11): e19372. DOI:10.1097/MD.0000000000019372.
[24]	Yin Z, Tang H, Li L, et al. Impact of sites versus number of metastases on survival of patients with organ metastasis from newly diagnosed cervical cancer[J].Cancer Manag Res,2019,11: 7759-7766. DOI:10.2147/CMAR.S203037. pmid:31496818