早期肿瘤标志物联合NLR、PLR预测胃癌免疫治疗疗效

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨早期血清肿瘤标志物（STM）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）联合评分对胃癌免疫治疗疗效的预测价值。方法选取2020年1月1日至2022年6月30日于betway必威登陆网址第二附属医院接受免疫治疗的76例胃癌患者，收集患者前导的STM、NLR、PLR，通过受试者操作特征（ROC）曲线确定NLR、PLR最佳截断值。分析不同前导的STM、NLR、PLR及联合评分接受免疫治疗胃癌患者的临床疗效及预后。采用ROC曲线评估各指标及联合评分的预测效能。采用Cox回归模型对患者生存期的影响因素进行分析。结果NLR最佳截断值为2.75，PLR最佳截断值为175.9。所有患者均至少完成了2个周期的免疫治疗，客观缓解率（ORR）为23.7%（18/76），疾病控制率（DCR）为88.2%（67/76）。高NLR组（n=43）和低NLR组（n=33）ORR[20.9%（9/43）比27.3%（9/33）]、DCR[83.7%（36/43）比93.9%（31/33）]差异均无统计学意义（χ²=0.42，P=0.519；χ²=1.02，P=0.313）；高PLR组（n=44）和低PLR组（n=32）ORR[27.3%（12/44）比18.8%（6/32）]、DCR[81.8%（36/44）比96.9%（31/32）]差异均无统计学意义（χ²=0.75，P=0.388；χ²=2.71，P=0.555）；高联合评分组（n=39）和低联合评分组（n=37）ORR分别为17.9%（7/39）、29.7%（11/37），差异无统计学意义（χ²=1.46，P=0.230）；DCR分别为79.5%（31/39）、97.3%（36/37），差异有统计学意义（χ²=4.19，P=0.041）。76例患者中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为8.0、12.0个月。高NLR组和低NLR组患者中位PFS分别为7.0、10.0个月，差异有统计学意义（χ²=7.95，P=0.005）；中位OS分别为12.0、14.0个月，差异无统计学意义（χ²=1.04，P=0.307）。高PLR组和低PLR组患者中位PFS分别为8.0、10.0个月，差异有统计学意义（χ²=3.90，P=0.048）；中位OS分别为13.0、13.0个月，差异无统计学意义（χ²=0.02，P=0.896）。高联合评分组和低联合评分组患者中位PFS分别为7.0、10.0个月，差异有统计学意义（χ²=13.52，P<0.001）；中位OS分别为12.0、14.0个月，差异有统计学意义（χ²=5.02，P=0.025）。ROC曲线分析显示，前导的STM、NLR、PLR和联合评分预测胃癌免疫治疗疗效的曲线下面积（AUC）分别为0.662、0.697、0.601、0.773。单因素分析显示，手术（HR=0.59，95%CI为0.36~0.95，P=0.031）、前导的STM（HR=0.57，95%CI为0.34~0.93，P=0.026）、NLR（HR=0.54，95%CI为0.34~0.87，P=0.011）、联合评分（HR=0.42，95%CI为0.26~0.68，P<0.001）均是接受免疫治疗胃癌患者PFS的影响因素；肿瘤分期（HR=0.30，95%CI为0.12~0.75，P=0.011）、前导的STM（HR=0.28，95%CI为0.15~0.50，P<0.001）、联合评分（HR=0.55，95%CI为0.31~0.96，P=0.036）均是接受免疫治疗胃癌患者OS的影响因素。多因素分析显示，前导的STM（HR=0.56，95%CI为0.33~0.98，P=0.041）是接受免疫治疗胃癌患者PFS的独立影响因素；肿瘤分期（HR=0.29，95%CI为0.11~0.76，P=0.012）、前导的STM（HR=0.32，95%CI为0.17~0.58，P<0.001）、联合评分（HR=0.46，95%CI为0.25~0.82，P=0.009）均是接受免疫治疗胃癌患者OS的独立影响因素。结论前导的STM、NLR、PLR的联合评分是接受免疫治疗胃癌患者OS的独立影响因素，可预测胃癌免疫治疗疗效。

关键词:胃肿瘤,生物标记,肿瘤,免疫检查点抑制剂,中性粒细胞与淋巴细胞比值,血小板与淋巴细胞比值

Abstract:

ObjectiveTo explore the predictive value of early serum tumor markers （STM）， neutrophil to lymphocyte ratio （NLR）， platelet to lymphocyte ratio （PLR） combination score on the efficacy of gastric cancer immunotherapy.MethodsA total of 76 patients with gastric cancer who received immunotherapy at Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University from January 1， 2020 to June 30， 2022 were selected. Patients' leading STM， NLR， PLR were collected. Optimal cut-off value of NLR and PLR were determined by the receiver operating characteristic （ROC） curve. The clinical efficacy and prognosis of different leading STM， NLR， PLR and combined scores in gastric cancer patients received immunotherapy were analyzed. ROC curve was used to evaluate the predictive efficiency of each index and the combined score. Cox regression model was used to analyze the factors affecting patients' survival.ResultsThe best truncation value for NLR was 2.75， and the best truncation value for PLR was 175.9. All patients completed at least 2 cycles of immunotherapy， the objective response rate （ORR） was 23.7% （18/76）， and the disease control rate （DCR） was 88.2% （67/76）. There were no significant differences in ORR [（20.9% （9/43）vs.27.3% （9/33）]， DCR [83.7% （36/43）vs.93.9% （31/33）] between the high NLR group （n=43） and low NLR group （n=33）（χ²=0.42，P=0.519；χ²=1.02，P=0.313）. There were no significant differences in ORR [27.3% （12/44）vs.18.8% （6/32）]， DCR [81.8% （36/44）vs.96.9% （31/32）] between the high PLR group （n=44） and low PLR group （n=32）（χ²=0.75，P=0.388；χ²=2.71，P=0.555）. The ORR for the high combined score group （n=39） and low combined score group （n=37） was 17.9% （7/39） and 29.7% （11/37）， respectively， with no statistically significant difference （χ²=1.46，P=0.230）； the DCR was 79.5% （31/39） and 97.3% （36/37）， respectively， with a statistically significant difference （χ²=4.19，P=0.041）. The median progression free survival （PFS） and overall survival （OS） of 76 patients were 8.0 and 12.0 months. The median PFS in the high NLR group and low NLR group was 7.0 and 10.0 months， respectively， with a statistically significant difference （χ²=7.95，P=0.005）； the median OS was 12.0 and 14.0 months， respectively， with no statistically significant difference （χ²=1.04，P=0.307）. The median PFS in the high PLR group and low PLR group was 8.0 and 10.0 months， respectively， with a statistically significant difference （χ²=3.90，P=0.048）； the median OS was 13.0 and 13.0 months， respectively， with no significant difference （χ²=0.02，P=0.896）. The median PFS in the high combined score group and low combined score group was 7.0 and 10.0 months， respectively， with a statistically significant difference （χ²=13.52，P<0.001）； the median OS was 12.0 and 14.0 months， respectively， with a statistically significant difference （χ²=5.02，P=0.025）. ROC curve analysis showed that the area under curve （AUC） of leading STM， NLR， PLR and combined score to predict the efficacy of gastric cancer immunotherapy was 0.662， 0.697， 0.601 and 0.773. Univariate analysis showed that， surgery （HR=0.59， 95%CI： 0.36-0.95，P=0.031）， leading STM （HR=0.57， 95%CI： 0.34-0.93，P=0.026）， NLR （HR=0.54， 95%CI： 0.34-0.87，P=0.011）， combined score （HR=0.42， 95%CI： 0.26-0.68，P<0.001） were all influencing factors for PFS in gastric cancer patients received immunotherapy； tumor stage （HR=0.30， 95%CI： 0.12-0.75，P=0.011）， leading STM （HR=0.28， 95%CI： 0.15-0.50，P<0.001）， combined score （HR=0.55， 95%CI： 0.31-0.96，P=0.036） were all influencing factors for OS in gastric cancer patients received immunotherapy. Multivariate analysis showed that， leading STM （HR=0.56， 95%CI： 0.33-0.98，P=0.041） was an independent influencing factor for PFS in gastric cancer patients received immunotherapy； tumor stage （HR=0.29， 95%CI： 0.11-0.76，P=0.012）， leading STM （HR=0.32， 95%CI： 0.17-0.58，P<0.001）， combined score （HR=0.46， 95%CI： 0.25-0.82，P=0.009） were all independent influencing factors for OS in gastric cancer patients received immunotherapy.ConclusionThe combined score of leading STM， NLR and PLR is an independent factor influencing OS in patients receiving immunotherapy for gastric cancer， and can predict the efficacy of immunotherapy for gastric cancer.

Key words:Stomach neoplasms,Biomarkers,tumor,Immune checkpoint inhibitors,Neutrophil to lymphocyte ratio,Platelet to lymphocyte ratio

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图/表12

表1

高联合评分组和低联合评分组接受免疫治疗胃癌患者一般临床资料比较（例）"

一般临床资料	高联合评分组（n=39）	低联合评分组（n=37）	χ²值	P值
年龄（岁）
≥65	16	16	0.04	0.845
<65	23	21	0.04	0.845
性别
男	28	28	0.15	0.701
女	11	9	0.15	0.701
BMI
<18.5或>23.5	11	15	1.28	0.257
18.5~23.5	28	22	1.28	0.257
肿瘤分期
Ⅲ	8	7	0.03	0.861
Ⅳ	31	30	0.03	0.861
组织学类型
腺癌	36	37	1.28	0.258
鳞状细胞癌	3	0	1.28	0.258
转移部位数量（个）
<2	18	14	0.54	0.463
≥2	21	23	0.54	0.463
肿瘤部位
贲门	15	11	2.53	0.469
胃底	1	4
胃体	16	14
胃窦	7	8
饮酒史
有	15	17	0.44	0.509
无	24	20	0.44	0.509
吸烟史
有	15	16	0.18	0.672
无	24	21	0.18	0.672
治疗类型
单药免疫治疗	4	4	<0.01	>0.999
联合治疗	35	33	<0.01	>0.999
ECOG评分（分）
0	29	32	1.76	0.184
1	10	5	1.76	0.184
放疗
是	7	4	0.78	0.377
否	32	33	0.78	0.377
免疫相关不良反应
有	34	31	0.14	0.708
无	5	6	0.14	0.708

表1

图1

组别	CR	PR	SD	PD	客观缓解	疾病控制
高NLR组（n=43）	0（0）	9（20.9）	27（62.8）	7（16.3）	9（20.9）	36（83.7）
低NLR组（n=33）	0（0）	9（27.3）	22（66.7）	2（6.1）	9（27.3）	31（93.9）
χ²值					0.42	1.02
P值					0.519	0.313

表2

组别	CR	PR	SD	PD	客观缓解	疾病控制
高PLR组（n=44）	0（0）	12（27.3）	24（54.5）	8（18.2）	12（27.3）	36（81.8）
低PLR组（n=32）	0（0）	6（18.8）	25（78.1）	1（3.1）	6（18.8）	31（96.9）
χ²值					0.75	2.71
P值					0.388	0.555

表3

组别	CR	PR	SD	PD	客观缓解	疾病控制
高联合评分组（n=39）	0（0）	7（17.9）	24（61.5）	8（20.5）	7（17.9）	31（79.5）
低联合评分组（n=37）	0（0）	11（29.7）	25（64.9）	1（2.7）	11（29.7）	36（97.3）
χ²值					1.46	4.19
P值					0.230	0.041

表4

图2

图3

图4

图5

表5

影响76例接受免疫治疗胃癌患者PFS和OS的单因素分析"

因素		PFS			OS
因素	HR值	95%CI	P值	HR值	95%CI	P值
年龄（≥65岁/<65岁）	0.95	0.60~1.51	0.818	1.42	0.80~2.54	0.234
性别（男/女）	1.44	0.84~2.45	0.185	1.42	0.76~2.64	0.276
BMI（<18.5或>23.5/18.5~23.5）	1.07	0.65~1.74	0.794	1.11	0.63~1.97	0.715
肿瘤分期（Ⅲ期/Ⅳ期）	0.64	0.36~1.13	0.123	0.30	0.12~0.75	0.011
组织学类型（腺癌/鳞状细胞癌）	1.13	0.35~3.61	0.843	0.04	0.00~5.44	0.202
转移（有/无）	0.66	0.30~1.46	0.306	3.46	0.84~14.28	0.086
饮酒史（有/无）	1.14	0.71~1.82	0.527	1.47	0.84~2.54	0.176
吸烟史（有/无）	1.35	0.84~2.18	0.219	1.12	0.64~1.98	0.695
治疗类型（单药免疫/联合治疗）	0.61	0.28~1.34	0.218	0.55	0.20~1.53	0.248
手术（是/否）	0.59	0.36~0.95	0.031	0.64	0.36~1.14	0.129
ECOG评分（0分/1分）	1.91	0.65~2.18	0.572	1.43	0.69~2.98	0.342
前导的STM（升高/降低）	0.57	0.34~0.93	0.026	0.28	0.15~0.50	<0.001
NLR（高/低）	0.54	0.34~0.87	0.011	0.76	0.43~1.34	0.335
PLR（高/低）	0.67	0.42~1.08	0.098	1.04	0.59~1.81	0.902
联合评分（高/低）	0.42	0.26~0.68	<0.001	0.55	0.31~0.96	0.036

表5

因素	HR值	95%CI	P值
手术（是/否）	0.74	0.45~1.21	0.227
前导的STM（升高/降低）	0.56	0.33~0.98	0.041
NLR（高/低）	0.78	0.37~1.62	0.501
联合评分（高/低）	0.54	0.26~1.13	0.099

表6

因素	HR值	95%CI	P值
肿瘤分期（Ⅲ期/Ⅳ期）	0.29	0.11~0.76	0.012
前导的STM（升高/降低）	0.32	0.17~0.58	<0.001
联合评分（高/低）	0.46	0.25~0.82	0.009

表7

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