化疗剂量强度对晚期结肠癌患者近期疗效的影响：基于真实世界数据研究

国际肿瘤学杂志››2022,Vol. 49››Issue (7): 408-415.doi:10.3760/cma.j.cn371439-20220318-00078

化疗剂量强度对晚期结肠癌患者近期疗效的影响：基于真实世界数据研究

褚雪镭¹, 毛昀², 薛鹏¹, 李林潞³, 陈美池³, 袁淳晟^3,⁴, 秦晓艳³, 朱世杰¹()

1.中国中医科学院望京医院肿瘤科,北京 100102
2.湖南中医药大学第二附属医院肿瘤科,长沙 410005
3.北京中医药大学研究生院,北京 100029
4.中日友好医院中西医结合肿瘤内科,北京 100029

收稿日期:2022-03-18修回日期:2022-04-28出版日期:2022-07-08发布日期:2022-09-19
通讯作者:朱世杰 E-mail:zhushij@hotmail.com
基金资助:
国家自然科学基金(81973640)

Effects of chemotherapy dose intensity on short-term efficacy in patients with advanced colon cancer： a study based on real-world data

Chu Xuelei¹, Mao Yun², Xue Peng¹, Li Linlu³, Chen Meichi³, Yuan Chunsheng^3,⁴, Qin Xiaoyan³, Zhu Shijie¹()

1. Department of Oncology, Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100102, China
2. Department of Oncology, Second Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410005, China
3. Graduate School, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China
4. Oncology Department of Integrative Traditional Chinese and Western Medicine, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China

Received:2022-03-18Revised:2022-04-28Online:2022-07-08Published:2022-09-19
Contact:Zhu Shijie E-mail:zhushij@hotmail.com
Supported by:
National Natural Science Foundation of China(81973640)

摘要/Abstract

摘要：

目的探讨不同化疗剂量强度对晚期结肠癌患者的近期疗效和不良反应的影响。方法建立2017年1月至2020年12月中国中医科学院望京医院和中日友好医院晚期结肠癌患者真实世界数据库,纳入连续两周期接受相同化疗方案治疗的病例,共105例。根据化疗平均相对剂量强度（ARDI）进行分组,评估不同化疗剂量强度的人群差异、治疗方案、近期疗效和不良反应发生情况。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析ARDI对近期疗效的预测价值。结果高剂量强度组31例（ARDI≥80%）,中剂量强度组34例（80%χ²=13.20,P=0.010）和Karnofsky功能状态（KPS）评分（χ²=7.99,P=0.008）差异均具有统计学意义;与低剂量强度组比较,高剂量强度组青中年人占比高,老年人占比低（χ²=12.63,P=0.002）;与中剂量强度组比较,低剂量强度组KPS评分≥60分患者占比低,KPS评分<60分患者占比高（P=0.013）。3组间化疗方案的应用情况差异具有统计学意义（χ²=22.88,P=0.027）,高剂量强度组与低剂量强度组的化疗方案应用情况差异具有统计学意义（χ²=16.25,P=0.009）。高、中、低剂量强度组接受联合化疗方案的占比分别为96.77%（30/31）、82.35%（28/34）、80.00%（32/40）。高、中、低剂量强度组化疗药物减量的发生率分别为93.55%（29/31）、100%（34/34）、100%（40/40）,化疗延迟的发生率分别为41.94%（13/31）、79.41%（27/34）、87.50%（35/40）。高、中、低剂量强度组客观缓解率分别为22.58%（7/31）、14.71%（5/34）、2.50%（1/40）,差异具有统计学意义（χ²=7.11,P=0.027）;高、中、低剂量强度组疾病控制率分别为93.55%（29/31）、91.18%（31/34）、87.50%（35/40）,差异无统计学意义（χ²=0.75,P=0.714）。高、中、低剂量强度组治疗前后癌胚抗原差值分别为2.09、0.47、-0.72 ng/ml,差异具有统计学意义（χ²=10.09,P=0.006）,与低剂量强度组比较,高剂量强度组治疗前后癌胚抗原的差值更大（χ²=23.12,P=0.005）;高、中、低剂量强度组治疗前后糖类抗原199差值分别为2.30、0.00、-0.21 U/ml,差异具有统计学意义（χ²=8.85,P=0.012）,与低剂量强度组比较,高剂量强度组治疗前后糖类抗原199的差值更大（χ²=21.40,P=0.010）。3组患者均未发生3级以上不良反应,安全性良好,最常见的不良反应为贫血（61.90%,65/105）、白细胞减少（39.05%,41/105）、中性粒细胞减少（29.52%,31/105）、恶心（36.19%,38/105）。高、中、低剂量强度组间不良反应发生率差异均无统计学意义（均P>0.05）。ROC曲线分析发现,化疗ARDI阈值为64%时预测客观缓解的曲线下面积为0.70,敏感性为92.30%,特异性为52.10%。结论真实世界中接受高剂量强度化疗的结肠癌患者具有较好的客观缓解率,肿瘤标志物下降明显;接受低剂量强度化疗的结肠癌患者基线状态较差,但在疾病控制率方面与高剂量强度化疗患者无明显差异,且不良反应可控。

关键词:结肠肿瘤,药物疗法,剂量学,疗效评价,不良反应

Abstract:

ObjectiveTo investigate the effects of different chemotherapy dose intensity on the short-term efficacy and adverse reactions of patients with advanced colon cancer.MethodsA real-world database of patients with advanced colon cancer in Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences and China-Japan Friendship Hospital from January 2017 to December 2020 was established, including 105 patients treated with the same chemotherapy regimen for two consecutive cycles. The patients were grouped according to the average relative dose intensity （ARDI） of chemotherapy, and the population differences, treatment regimens, short-term efficacy and adverse reactions of different chemotherapy dose intensities were evaluated. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the predictive value of ARDI for short-term efficacy.ResultsThere were 31 patients in the high dose intensity group （ARDI≥80%）, 34 patients in the medium dose intensity group （80%χ²=13.20,P=0.010） and Karnofsky functional status （KPS） score （χ²=7.99,P=0.008） among the high dose intensity group, medium dose intensity group and low dose intensity group. Compared with the low dose intensity group, the proportion of young and middle-aged patients in the high dose intensity group was higher, and the proportion of elderly patients was lower （χ²=12.63,P=0.002）. Compared with the medium dose intensity group, the proportion of patients with KPS score ≥60 was lower and the proportion of patients with KPS score <60 was higher in the low dose intensity group （P=0.013）. There was a statistically significant difference in the application of chemotherapy regimen among the three groups （χ²=22.88,P=0.027）, and there was a statistically significant difference in the application of chemotherapy regimen between the high dose intensity group and low dose intensity group （χ²=16.25,P=0.009）. The proportions of the high, medium and low dose intensity groups receiving combined chemotherapy were 96.77% （30/31）, 82.35% （28/34） and 80.00% （32/40） respectively. The incidences of chemotherapy drug reduction in the high, medium and low dose intensity groups were 93.55% （29/31）, 100% （34/34） and 100% （40/40） respectively, and the incidences of chemotherapy delay were 41.94% （13/31）, 79.41% （27/34） and 87.50% （35/40） respectively. The objective response rates of the high, medium and low dose intensity groups were 22.58% （7/31）, 14.71% （5/34） and 2.50% （1/40） respectively, with a statistically significant difference （χ²=7.11,P=0.027）. The disease control rates of the high, medium and low dose intensity groups were 93.55% （29/31）, 91.18% （31/34） and 87.50% （35/40） respectively, with no statistically significant difference （χ²=0.75,P=0.714）. The differences of carcinoembryonic antigen before and after treatment in the high, medium and low dose intensity groups were 2.09, 0.47 and -0.72 ng/ml respectively, with a statistically significant difference （χ²=10.09,P=0.006）. Compared with the low dose intensity group, the difference of carcinoembryonic antigen before and after treatment in the high dose intensity group was greater （χ²=23.12,P=0.005）. The differences of carbohydrate antigen 199 before and after treatment in the high, medium and low dose intensity groups were 2.30, 0.00 and -0.21 U/ml respectively, with a statistically significant different （χ²=8.85,P=0.012）. Compared with the low dose intensity group, the difference of carbohydrate antigen 199 before and after treatment in the high dose intensity group was greater （χ²=21.40,P=0.010）. No adverse reactions above grade 3 occurred in the three groups, and the safety was good. The most common adverse reactions were anemia （61.90%, 65/105）, leucopenia （39.05%, 41/105）, neutropenia （29.52%, 31/105） and nausea （36.19%, 38/105）. There were no statistically significant differences in the incidences of adverse reactions among the high, medium and low dose intensity groups （allP>0.05）. ROC curve analysis found that the area under the curve predicting objective response was 0.70, the sensitivity was 92.30%, and the specificity was 52.10% when the chemotherapy ARDI threshold was 64%.ConclusionIn the real world, colon cancer patients receiving high dose intensive chemotherapy have better objective response rate,and tumor markers decreased significantly. The baseline status of colon cancer patients receiving low dose intensive chemotherapy is poor, but there is no statistically significant difference in disease control rate between patients receiving low dose intensive chemotherapy and patients receiving high dose intensive chemotherapy, and the adverse reactions are controllable.

Key words:Colonic neoplasms,Drug therapy,Dosimetry,Efficacy evaluation,Adverse effects

褚雪镭, 毛昀, 薛鹏, 李林潞, 陈美池, 袁淳晟, 秦晓艳, 朱世杰. 化疗剂量强度对晚期结肠癌患者近期疗效的影响：基于真实世界数据研究[J]. 国际肿瘤学杂志, 2022, 49(7): 408-415.

Chu Xuelei, Mao Yun, Xue Peng, Li Linlu, Chen Meichi, Yuan Chunsheng, Qin Xiaoyan, Zhu Shijie. Effects of chemotherapy dose intensity on short-term efficacy in patients with advanced colon cancer： a study based on real-world data[J]. Journal of International Oncology, 2022, 49(7): 408-415.

图/表8

表1

不同化疗剂量强度组晚期结肠癌患者临床特征比较[例（%）]"

临床特征	高剂量强度组（n=31）	中剂量强度组（n=34）	低剂量强度组（n=40）	χ²值	P值
性别
男	20（64.52）	19（55.88）	21（52.50）	1.06	0.588
女	11（35.48）	15（44.12）	19（47.50）	1.06	0.588
年龄（岁）
<60	12（38.71）^a	7（20.59）	7（17.50）	13.20	0.010
60~74	18（58.06）	19（55.88）	18（45.00）
≥75	1（3.23）	8（23.53）	15（37.50）
KPS评分（分）
≥60	30（96.77）	34（100）^a	33（82.50）	7.99	0.008
<60	1（3.23）	0（0）	7（17.50）	7.99	0.008
BMI
<18.5	4（12.90）	3（8.82）	3（7.50）	4.95	0.283
18.5≤BMI<25	20（64.52）	22（64.71）	19（47.50）
25≤BMI<30	7（22.58）	7（20.59）	18（45.00）
≥30	0（0）	2（5.88）	0（0）
既往史
糖尿病	10（32.26）	7（20.59）	12（30.00）	12.93	0.107
心血管疾病	12（38.71）	18（52.94）	20（50.00）
脑血管疾病	2（6.45）	3（8.82）	12（30.00）
消化道疾病	4（12.90）	6（17.65）	2（5.00）
既往体健	15（48.39）	9（26.47）	13（32.50）
原发部位
左半结肠	19（61.29）	19（55.88）	17（42.50）	2.72	0.257
右半结肠	12（38.71）	15（44.12）	23（57.50）	2.72	0.257
转移部位
肝	24（77.42）	25（73.53）	26（65.00）	4.22	0.655
肺	8（25.81）	9（26.47）	14（35.00）
骨	5（16.13）	1（2.94）	4（10.00）
其他	11（35.48）	11（32.35）	18（45.00）
转移数量（个）
≤1	17（54.84）	22（64.71）	22（55.00）	0.90	0.637
>1	14（45.16）	12（35.29）	18（45.00）	0.90	0.637

表1

化疗方案	高剂量强度组（n=31）	中剂量强度组（n=34）	低剂量强度组（n=40）
FOLFOXIRI	3（9.68）^a	1（2.94）	7（17.50）
CapeOx	5（16.13）	11（32.35）	11（27.50）
mFOLFOX6	17（54.84）	10（29.41）	6（15.00）
FOLFIRI	2（6.45）	3（8.82）	6（15.00）
mXELIRI	2（6.45）	3（8.82）	2（5.00）
CapIRI	1（3.23）	0（0）	0（0）
5-FU/LV	0（0）	0（0）	1（2.50）
Cap	1（3.23）	6（17.65）	7（17.50）
χ²值	22.88
P值	0.027

表2

表3

晚期结肠癌患者临床应用不同化疗方案药物的相对剂量强度（%,$\bar{x}\pm s$±s）"

化疗方案	药物	高剂量强度组（n=31）	中剂量强度组（n=34）	低剂量强度组（n=40）
FOLFOXIRI	伊立替康	77.00±6.25	57.00^a	38.29±12.05
	奥沙利铂	102.67±9.07	83.00^a	53.71±10.19
	氟尿嘧啶	66.00±5.29	51.00^a	33.57±6.71
CapeOx	奥沙利铂	81.00±4.90	66.64±11.50	46.91±12.22
	卡培他滨	94.20±9.55	69.73±7.39	55.36±10.39
mFOLFOX6	奥沙利铂	94.06±11.00	73.60±12.24	61.17±7.94
	氟尿嘧啶	87.59±6.60	62.80±12.80	35.67±8.64
FOLFIRI	伊立替康	81.50±4.95	63.33±3.51	44.17±13.82
	氟尿嘧啶	86.00±2.83	63.33±4.04	47.33±5.43
mXELIRI	伊立替康	86.00±9.90	44.33±12.10	24.50±2.12
	卡培他滨	92.50±7.78	98.00±8.89	74.00±18.39
CapIRI	伊立替康	76.00^a	—	—
	卡培他滨	105.00^a	—	—
5-FU/LV	氟尿嘧啶	—	—	47.00^a
Cap	卡培他滨	86.00^a	67.50±5.47	44.29±5.74

表3

组别	CR	PR	SD	PD	疾病控制	客观缓解
高剂量强度组（n=31）	0（0）	7（22.58）	22（70.97）	2（6.45）	29（93.55）	7（22.58）
中剂量强度组（n=34）	0（0）	5（14.71）	26（76.47）	3（8.82）	31（91.18）	5（14.71）
低剂量强度组（n=40）	0（0）	1（2.50）	34（85.00）	5（12.50）	35（87.50）	1（2.50）
χ²值					0.75	7.11
P值					0.714	0.027

表4

组别	CEA（ng/ml）	CA199（U/ml）
高剂量强度组（n=31）	2.09（34.99）^a	2.30（69.50）^a
中剂量强度组（n=34）	0.47（31.65）	0.00（18.46）
低剂量强度组（n=40）	-0.72（14.08）	-0.21（8.81）
χ²值	10.09	8.85
P值	0.006	0.012

表5

表6

不同化疗剂量强度组晚期结肠癌患者不良反应发生情况比较（例）"

不良反应	高剂量强度组（n=31）	中剂量强度组（n=34）	低剂量强度组（n=40）	χ²值	P值
血小板减少	7	8	4	2.87	0.238
贫血	15	22	28	3.63	0.163
白细胞减少	14	13	14	0.77	0.680
中性粒细胞减少	11	12	8	2.82	0.245
转氨酶升高	6	7	14	2.93	0.231
肌酐升高	0	1	3	2.25	0.385
腹泻	7	10	6	2.24	0.326
恶心	8	10	20	5.43	0.066
呕吐	4	5	8	0.73	0.694

表6

表7

不同化疗剂量强度组晚期结肠癌患者2个周期治疗前后血液学及肝肾功能指标差值比较[M（IQR）]"

指标	高剂量强度组（n=31）	中剂量强度组（n=34）	低剂量强度组（n=40）	χ²值	P值
血小板（×10⁹/L）	17.50（61.75）	18.00（65.00）	20.00（52.00）	0.41	0.813
血红蛋白（g/L）	0.00（17.00）	-1.00（15.25）	4.00（11.00）	2.86	0.239
白细胞（×10⁹/L）	0.84（3.03）	0.34（2.50）	0.57（1.39）	0.52	0.770
中性粒细胞（×10⁹/L）	0.42（3.34）	0.33（2.22）	0.47（1.04）	0.15	0.927
谷丙转氨酶（U/L）	-1.50（12.25）	0.20（12.35）	1.40（13.65）	3.67	0.159
谷草转氨酶（U/L）	-0.95（6.90）	-0.75（12.35）	1.20（16.00）	0.55	0.759
肌酐（μmol/L）	1.55（7.23）	0.80（6.75）	1.00（10.75）	0.99	0.610

表7

图1

参考文献25

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