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2022年, 第49卷, 第6期　
刊出日期：2022-06-08 上一期下一期

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论著

金松双黄酮联合CX-4945通过Notch1通路调控胶质母细胞瘤细胞增殖与凋亡的机制研究 连海伟, 杨烁锐, 刘仁忠 2022, 49 (6): 321-326. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20220118-00061 摘要( 517) HTML( 37) PDF(1291KB) ( 203) 目的探究金松双黄酮联合CK2抑制剂CX-4945对脑胶质母细胞瘤U87细胞增殖与凋亡的影响及作用机制。 方法体外培养脑胶质母细胞瘤U87细胞,分别用0.01、0.10、1.00、10.00、100.00 μmol/L浓度的金松双黄酮处理U87细胞;用1.25、2.50、5.00、10.00、20.00 μmol/L浓度的CX-4945处理U87细胞。将U87细胞分为对照组（不做任何处理）、金松双黄酮组（100.00 μmol/L金松双黄酮）、CX-4945组（5.00 μmol/L CX-4945）、金松双黄酮联合CX-4945组（100.00 μmol/L金松双黄酮+5.00 μmol/L CX-4945）。采用MTT法检测细胞存活率;Caspase3/7活力检测法和Annexin Ⅴ/ PI双染法检测细胞凋亡情况;蛋白质印迹法检测100.00 μmol/L金松双黄酮处理U87细胞后Notch1通路相关蛋白ICN1、HES1和DLL3表达情况。 结果0、0.01、0.10、1.00、10.00、100.00 μmol/L浓度的金松双黄酮处理U87细胞存活率分别为（100.00±6.30）%、（112.02±7.63）%、（140.84±6.73）%、（113.92±7.92）%、（102.60±7.12）%、（73.16±2.74）%,差异具有统计学意义（ F=55.21, P<0.001）;0 μmol/L与0.01、0.10、1.00、100.00 μmol/L浓度时的细胞存活率差异均具有统计学意义（ P=0.009; P<0.001; P=0.003; P<0.001）。100.00 μmol/L浓度时的金松双黄酮可抑制U87细胞活性,而其他浓度则表现为U87细胞活性的增强或无明显作用。0、1.25、2.50、5.00、10.00、20.00 μmol/L浓度的CX-4945处理U87细胞存活率分别为（100.00±5.53）%、（108.70±10.24）%、（93.14±2.82）%、（81.46±4.92）%、（56.92±3.99）%、（31.24±2.67）%,差异具有统计学意义（ F=135.18, P<0.001）;0 μmol/L与1.25、5.00、10.00、20.00 μmol/L浓度时的差异均具有统计学意义（ P=0.022; P<0.001; P<0.001; P<0.001）。低浓度（1.25 μmol/L）的CX-4945对U87细胞活性表现为增强,较高浓度（5.00、10.00、20.00 μmol/L）时表现为抑制。对照组、金松双黄酮组、CX-4945组及金松双黄酮联合CX-4945组U87细胞的存活率分别为（100.00±5.53）%、（71.96±2.10）%、（77.66±4.12）%、（42.56±4.22）%,差异具有统计学意义（ F=160.56, P<0.001）;对照组与各处理组间的差异均具有统计学意义（均 P<0.001）;金松双黄酮联合CX4945处理组与金松双黄酮组、CX-4945组差异均具有统计学意义（均 P<0.001）。上述4组U87细胞的Caspase3/7活力分别为2.34±0.47、4.02±0.22、3.67±0.32、5.85±0.28,差异具有统计学意义（ F=55.80, P<0.001）;各组的细胞凋亡率分别为（0.40±0.10）%、（17.37±0.57）%、（3.00±0.66）%、（33.47±0.87）%,差异具有统计学意义（ F=1 822.18, P<0.001）;进一步两两比较发现,对照组与各处理组的Caspase3/7活力、细胞凋亡率差异均具有统计学意义（ P<0.001, P=0.001, P<0.001; P<0.001, P=0.001, P<0.001）;金松双黄酮联合CX4945组与金松双黄酮组、CX-4945组的Caspase3/7活力、细胞凋亡率差异均具有统计学意义（均 P<0.001）。100.00 μmol/L金松双黄酮处理U87细胞后Notch1通路相关蛋白ICN1（0.55±0.07 vs.1.01±0.09）、HES1（0.66±0.08 vs.1.00±0.06）和DLL3（0.74±0.04 vs.1.01±0.09）的蛋白相对表达量均降低,差异均具有统计学意义（ t=5.94, P=0.004; t=5.15, P=0.007; t=4.00, P=0.016）。 结论金松双黄酮可通过抑制Notch1信号通路,与CK2抑制剂CX-4945协同抑制胶质母细胞瘤U87细胞增殖,促进细胞凋亡。 数据和表|参考文献|相关文章|计量指标

基于ABCB1和ABCG2基因多态性建立非小细胞肺癌患者吉非替尼疗效预测模型 张艳, 潘磊, 刘树亭 2022, 49 (6): 327-333. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20210901-00062 摘要( 253) HTML( 31) PDF(980KB) ( 173) 目的探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者ABCB1和ABCG2基因多态性与吉非替尼治疗反应性之间的关系,建立疗效预测模型。 方法选取2018年12月至2020年12月收治于河北省沧州中西医结合医院肺病科应用吉非替尼治疗的176例表皮生长因子受体（EGFR）突变NSCLC患者作为研究对象,检测ABCB1和ABCG2基因多态性。根据吉非替尼治疗3个月后的疗效分为缓解组和未缓解组,比较两组患者一般临床资料、ABCB1和ABCG2基因多态性、血清癌胚抗原（CEA）水平、糖类抗原125（CA125）水平,应用多因素logistic回归模型分析患者治疗后未缓解的影响因素,结合ABCB1和ABCG2基因多态性构建吉非替尼疗效预测模型并绘制列线图。 结果随访期间5例患者失访,7例患者因出现不可耐受的不良反应而退出研究,最终缓解组纳入108例,未缓解组纳入56例。缓解组ABCB1基因rs2032582位点GG、GT、TT分型例数分别为49、50、9例,非缓解组分别为12、35、9例,差异有统计学意义（ χ 2=9.56, P=0.008）;缓解组ABCG2基因rs2231137位点GG、GA、AA分型例数分别为13、72、23例,非缓解组分别为11、42、3例,差异有统计学意义（ χ 2=7.74, P=0.021）。治疗前缓解组和未缓解组患者血清CEA水平分别为（34.28±5.11） ng/ml和（37.88±7.05） ng/ml,差异有统计学意义（ t=3.74, P<0.001）;两组患者CA125水平分别为（27.24±6.50） U/ml和（33.31±6.09） U/ml,差异有统计学意义（ t=-5.79, P<0.001）。多因素logistic回归模型分析显示,ABCB1基因rs2032582位点TT基因型（ OR=12.99,95% CI为3.17~53.23, P<0.001）、ABCG2基因rs2231137位点GG（ OR=7.75,95% CI为1.36~44.07, P=0.021）和GA基因型（ OR=6.94,95% CI为1.47~32.84, P=0.015）、CA125（ OR=1.18,95% CI为1.10~1.28, P<0.001）均为EGFR突变NSCLC患者治疗后未缓解的独立危险因素。列线图预测未缓解的一致性指数（C-index）为0.92（95% CI为0.86~0.94）。 结论NSCLC患者ABCB1基因rs2032582和ABCG2基因rs2231137多态性与吉非替尼疗效相关,二者结合血清CA125所构建的列线图或可预测吉非替尼疗效。 数据和表|参考文献|相关文章|计量指标

pN+食管鳞状细胞癌患者R0切除术后放化疗与化疗的安全性及有效性比较 夏玲玲, 陈永顺, 李彬, 宁婷婷, 张蔡羽天 2022, 49 (6): 334-339. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20220325-00063 摘要( 343) HTML( 19) PDF(985KB) ( 165) 目的探讨pN +食管鳞状细胞癌（ESCC）R0切除术后放化疗较化疗的安全性及有效性。 方法回顾性分析99例2017年1月至2020年12月就诊于武汉大学人民医院行食管癌根治术的R0切除的pN +ESCC患者病理资料。依据术后辅助治疗方法分为放化疗组（ n=41）和化疗组（ n=58）。主要观察指标为无瘤生存期（DFS）、总生存期（OS）及治疗相关不良反应发生率。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并行log-rank检验,采用Cox回归模型分析患者的预后影响因素。 结果99例患者中位DFS和OS分别为20.0个月、28.0个月,1、3年DFS率分别为60.8%、34.5%,1、3年OS率分别为83.5%、40.2%。其中放化疗组和化疗组患者中位DFS分别为39.0个月、10.0个月,1、3年DFS率分别为79.4% vs.48.3%、57.3% vs.24.5%,差异具有统计学意义（ χ 2=12.27, P<0.001）;放化疗组中位OS未达到,化疗组为21.0个月,放化疗组和化疗组1、3年OS率分别为92.1% vs.75.9%、60.8% vs.27.3%,差异具有统计学意义（ χ 2=11.12, P=0.001）。单因素分析结果显示,pN分期（ HR=0.58,95% CI为0.34~0.97, P=0.038）、神经侵犯（ HR=1.88,95% CI为1.11~3.20, P=0.020）、辅助治疗方法（ HR=0.37,95% CI为0.21~0.67, P˂0.001）均为pN +ESCC患者DFS的独立影响因素;辅助治疗方法（ HR=0.33,95% CI为0.17~0.66, P=0.001）是pN +ESCC患者OS的独立影响因素。多因素分析结果显示,pN分期（ HR=0.54,95% CI为0.30~0.97, P=0.038）和辅助治疗方法（ HR=0.38,95% CI为0.21~0.69, P=0.001）均为患者DFS的独立预后因素;辅助治疗方法（ HR=0.34,95% CI为0.17~0.69, P=0.003）为患者OS的独立预后因素。放化疗组和化疗组患者辅助治疗期间,白细胞减少[65.85%（27/41） vs.31.03%（18/58）, χ 2=11.75, P=0.001]、血小板减少[29.27%（12/41） vs.10.34%（6/58）, χ2=5.78, P=0.016]、放射性食管炎[21.95%（9/41） vs.0（0/58）, χ 2=11.48, P=0.001]、放射性肺炎[21.95%（9/41） vs.0（0/58）, χ 2=11.48, P=0.001]发生率差异均具有统计学意义。 结论放化疗较化疗可明显改善pN +ESCC R0切除患者DFS及OS,且不良反应可耐受。pN分期、辅助治疗方法均为患者DFS的独立预后因素,辅助治疗方法是患者OS的独立预后因素。 数据和表|参考文献|相关文章|计量指标

SBRT联合mFOLFOXIRI和西妥昔单抗在结直肠癌术后肝转移瘤中的临床疗效和不良反应 郭延勇, 刘森, 高远 2022, 49 (6): 340-344. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20220111-00064 摘要( 311) HTML( 20) PDF(800KB) ( 129) 目的探讨体部立体定向放疗（SBRT）联合改良FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI,伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）和西妥昔单抗方案在KRAS、BRAF和NRAS基因野生型结直肠癌术后肝转移瘤治疗中的疗效,并评价治疗相关不良反应。 方法选取2018年1月至2021年1月山东省戴庄医院确诊的结直肠癌术后肝转移瘤患者86例,均为KRAS、BRAF和NRAS基因野生型,按照随机数字表法分为对照组和研究组,每组43例。对照组患者给予mFOLFOXIRI和西妥昔单抗方案治疗,14 d为1个周期,共12个周期;研究组患者在对照组基础上给予肝转移瘤SBRT。对照组2例患者因骨髓抑制（4级）不能耐受退出研究,研究组因1例骨髓抑制、1例胃肠反应和1例肝功能异常（均为4级）患者不能耐受退出研究。比较两组患者治疗后疗效、中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）以及不良反应发生情况。 结果两组患者治疗12个周期后,研究组患者客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别为55.00%（22/40）、80.00%（32/40）,均高于对照组的31.71%（13/41）、58.54%（24/41）,差异均具有统计学意义（ χ 2=4.48, P=0.034; χ 2=4.37, P=0.037）。研究组患者经治疗后可手术切除14例（35.00%）,高于对照组的6例（14.63%）,差异具有统计学意义（ χ 2=4.52, P=0.034）。研究组患者中位PFS、中位OS分别为9.2个月、19.5个月,均长于对照组的6.5个月、15.2个月,差异均具有统计学意义（ χ 2=8.83, P=0.015; χ 2=7.52, P=0.027）。研究组和对照组患者白细胞减少[55.00%（22/40） vs.46.34%（19/41）, χ 2=0.61, P=0.436]、贫血[45.00%（18/40） vs.39.02%（16/41）, χ 2=0.30, P=0.585]、血小板减少[37.50%（15/40） vs.31.71%（13/41）, χ 2=0.30, P=0.584]、恶心呕吐[55.00%（22/40） vs.48.78%（20/41）, χ 2=0.31, P=0.575]、便秘腹泻[20.00%（8/40） vs.17.07%（7/41）, χ 2=0.12, P=0.734]、肝功能损伤[35.00%（14/40） vs.29.27%（12/41）, χ 2=0.31, P=0.581]、外周感觉神经病变[30.00%（12/40） vs.26.83%（11/41）, χ 2=0.10, P=0.752]、急性胆碱能神经综合征[12.50%（5/40） vs.14.63%（6/41）, χ 2=0.08, P=0.779]和乏力[52.50%（21/40） vs.43.90%（18/41）, χ 2=0.60, P=0.439]发生率差异均无统计学意义。 结论SBRT联合mFOLFOXIRI和西妥昔单抗治疗方案在结直肠癌术后肝转移瘤患者疗效优于单纯药物治疗,可有效延长生存期,不良反应可耐受。 数据和表|参考文献|相关文章|计量指标

综述

表观遗传修饰对肿瘤PD-L1表达调控的研究进展 王悦, 呼群, 侯英伟 2022, 49 (6): 345-348. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20220323-00065 摘要( 267) HTML( 26) PDF(752KB) ( 200) 肿瘤细胞表达程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）是引起免疫逃逸的主要机制,也是免疫检查点抑制剂治疗疗效的预测因素。PD-L1表达受多种机制调控,其中DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等表观遗传修饰可通过调控PD-L1的表达促进肿瘤发生发展和产生耐药。明确其调控机制可为肿瘤临床免疫治疗带来新的思路。 参考文献|相关文章|计量指标

肿瘤微环境中乳酸的作用机制及相关治疗 张子叔, 乌新林 2022, 49 (6): 349-352. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20220330-00066 摘要( 778) HTML( 242) PDF(716KB) ( 322) 乳酸作为肿瘤微环境中广泛存在的代谢物,主要由进行有氧糖酵解的肿瘤细胞产生。乳酸与肿瘤的发生发展密切相关,其不仅可作为底物为肿瘤细胞供能,还可作为信号分子激活多种通路从而促进肿瘤细胞的侵袭转移、血管生成以及免疫逃逸。深入研究乳酸在肿瘤发生发展中的作用机制及相关治疗进展,有利于寻找治疗肿瘤的药物作用靶点从而改善患者的预后。 参考文献|相关文章|计量指标

阿维菌素类药物在抗肿瘤方面的研究进展 王丽薇, 梁洪生, 杜松林, 陈志豪, 王晴, 高爱丽 2022, 49 (6): 353-356. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20220321-00067 摘要( 245) HTML( 16) PDF(745KB) ( 379) 阿维菌素类药物能够影响多种肿瘤的生物学过程,包括肿瘤细胞的增殖和转移、细胞周期阻滞、凋亡和自噬的诱导、肿瘤微环境的调控以及肿瘤干细胞等。阿维菌素类药物在肿瘤治疗中可单独给药,也可联合化疗药物一起使用,逆转肿瘤多药耐药。进一步探索阿维菌素类药物的抗肿瘤机制,可为今后的临床应用提供可靠的实验理论指导。 参考文献|相关文章|计量指标

氧化应激在胶质瘤放化疗敏感性中的研究进展 肖楠, 孙鹏飞 2022, 49 (6): 357-361. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20220309-00068 摘要( 268) HTML( 19) PDF(732KB) ( 202) 氧化应激后神经胶质瘤细胞中活性氧大量产生并累积,为避免发生细胞功能障碍,胶质瘤细胞可在DNA损伤修复、脂质过氧化和蛋白质修饰等生物过程中做出适应性反应,产生放化疗抵抗。核转录因子红系2相关因子2、溶质载体家族7成员11、谷胱甘肽、微小RNA作为关键调控因子,其表达可调控活性氧水平、改变胶质瘤氧化应激状态、影响放化疗敏感性。深入了解氧化应激与胶质瘤放化疗敏感性的关系,可为胶质瘤精准治疗提供理论依据。 参考文献|相关文章|计量指标

CDK4/6抑制剂通过调控三阴性乳腺癌免疫微环境促进抗肿瘤免疫的机制研究进展 吴家宜, 陈柯羽, 邵喜英, 王晓稼 2022, 49 (6): 362-365. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20211215-00069 摘要( 260) HTML( 23) PDF(741KB) ( 197) 三阴性乳腺癌是一种预后较差的乳腺癌亚型,缺乏有效的治疗手段。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂能够通过影响三阴性乳腺癌免疫微环境促进抗肿瘤免疫,如提高肿瘤细胞表面程序性死亡蛋白配体-1蛋白表达、增强T细胞活化和抗原呈递、改变T细胞亚群比例、诱导淋巴细胞浸润等。免疫微环境的变化与肿瘤进展关系密切,但其机制极其复杂。探讨CDK4/6抑制剂影响免疫微环境的作用机制及相关的生物标志物,可为三阴性乳腺癌的诊治提供新的方向。 参考文献|相关文章|计量指标

肺癌新辅助免疫治疗研究进展 蔡刚祥, 李境, 许斌 2022, 49 (6): 366-370. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20220323-00070 摘要( 276) HTML( 15) PDF(730KB) ( 195) 新辅助免疫治疗可降低可切除肺癌患者术后复发或远处转移风险,延长患者生存期,其疗效优于新辅助化疗。小样本研究表明新辅助免疫治疗联合化疗方案相比于新辅助免疫单药方案的主要病理缓解率更高,但其治疗相关不良事件发生率也更高、治疗周期更长,可导致手术的延迟、增加术中并发症的风险。新辅助免疫治疗的方案选择、手术时机、疗效评估等问题仍未有定论,多项新辅助免疫治疗单药及联合方案的Ⅲ期临床研究正在进行中,期待通过长期随访数据进一步验证新辅助免疫治疗的疗效。 参考文献|相关文章|计量指标

肿瘤标志物在肝细胞癌诊断及预后中的应用 刘晓婷, 刘洋, 张换勤, 邢金良, 权志博 2022, 49 (6): 371-375. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20220309-00071 摘要( 237) HTML( 13) PDF(731KB) ( 195) 肿瘤标志物具有无创性、可重复分析、实时监测等特征,其在肝细胞癌早期诊断及预后监测中具有重要的应用价值。近几年,肝细胞癌肿瘤标志物研究发展迅速,既有传统的血清学肿瘤标志物（如甲胎蛋白、异常凝血酶原、高尔基体糖蛋白73、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3等）,又有新型的“液体活检”肿瘤标志物（如循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等）。进一步研究肿瘤标志物与肝细胞癌之间的相关性,可为肝细胞癌治疗及预后评估提供参考。 参考文献|相关文章|计量指标

短篇论著

吉非替尼、培美曲塞和贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期肺腺癌的有效性和安全性 韩丛丛, 付帅, 谢超, 张建军, 张秋景, 祝情情, 刘杰 2022, 49 (6): 376-379. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20211227-00072 摘要( 428) HTML( 8) PDF(817KB) ( 162) 目的探讨吉非替尼、培美曲塞和贝伐珠单抗一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期肺腺癌的疗效和安全性。 方法选择2020年4月21日至2021年4月22日山东省肿瘤医院收治的35例初治EGFR突变晚期肺腺癌患者,一线给予吉非替尼250 mg、培美曲塞500 mg/m 2和贝伐珠单抗7.5~10.0 mg/kg,21 d为1个周期。4个周期后给予吉非替尼联合培美曲塞维持治疗。分析患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）,12个月、18个月无进展生存（PFS）率以及不良反应发生率。 结果35例EGFR突变晚期肺腺癌患者ORR为85.7%（30/35）,DCR为100%（35/35）;EGFR 19del、L858R、L861Q患者的客观缓解例数分别为16、12、2例,疾病控制例数分别为19、14、2例;ⅢB~ⅢC期、Ⅳ期患者的客观缓解例数分别为10、20例,疾病控制例数分别为10、25例;美国东部肿瘤协作组评分0~1分、2分患者的客观缓解例数分别为18、12例,疾病控制例数分别为20、15例。35例EGFR突变晚期肺腺癌患者12个月PFS率为80.0%（95% CI为63.1%~91.6%）,18个月PFS率为51.4%（95% CI为43.7%~65.4%）;EGFR 19del、L858R、L861Q患者的12个月PFS率分别为64.6%、90.9%、50.0%,18个月PFS率分别为53.8%、51.9%、50.0%。17例（48.6%）患者发生了治疗相关不良反应,主要不良反应为食欲下降、皮疹、肝酶升高、贫血和疲乏等,其中≥3级不良反应发生率为8.6%（3/35）,包括粒细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高和腹泻各1例,未观察到4~5级不良反应。 结论吉非替尼、培美曲塞和贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期肺腺癌显示出较好的疗效,不良反应可控。 数据和表|参考文献|相关文章|计量指标

病例报道

信迪利单抗致晚期鳞状细胞肺癌患者致死性中毒性表皮坏死松解症1例 王永洪, 何弢, 李星, 罗启余, 王乔羽 2022, 49 (6): 380-382. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20211115-00073 摘要( 468) HTML( 15) PDF(1174KB) ( 157) 中毒性表皮坏死松解症（TEN）是免疫治疗中一种罕见不良反应,其进展快、死亡率高。本文报道1例晚期鳞状细胞肺癌在使用信迪利单抗免疫治疗后出现TEN致死亡的病例。TEN需引起临床医生广泛关注,做到早期诊断、规范治疗。 数据和表|参考文献|相关文章|计量指标

新辅助放化疗联合动脉栓塞灌注治疗局部晚期直肠癌1例 杜佳, 李娟, 李钱, 陈姝, 单锦露 2022, 49 (6): 383-384. DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20220221-00074 摘要( 140) HTML( 10) PDF(904KB) ( 139) 新辅助放化疗对局部晚期直肠癌（LARC）的肿瘤退缩、R0切除、局部控制率、器官保存率等方面均明显优于传统治疗模式,现已成为LARC的新标准治疗方案,但目前仍存在一些具有争议及未解决的问题。现报道1例LARC患者接受新辅助放化疗联合动脉栓塞灌注治疗后再行手术治疗并取得良好效果,这种新辅助治疗模式可供临床参考。 数据和表|参考文献|相关文章|计量指标