肝癌血清标志物预测模型的建立及诊断价值评估

摘要/Abstract

摘要： 目的

通过多因素回归分析研究创伤小、低成本、可量化、准确度好的血清学指标，建立模型以准确诊断肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），以期早期识别原发性肝癌，提高患者治愈率和延长生存期。

方法

选取betway必威登陆网址附属中心医院2017—2020年间收治的188例慢性HBV感染患者进行回顾性分析，其中150例患者入选HBV感染相关非肝癌组；38例患者纳入HBV感染相关肝癌组。应用SPSS 25.0软件和Stata SE 15.0软件进行统计学分析，比较两组患者的一般资料，入院后检测的血常规、生化及病毒学指标。通过单因素筛选及多因素logistic回归建立回归模型，绘制各模型的受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线并与经典肿瘤学指标对比模型的曲线下面积（area under curve， AUC），计算其灵敏度、特异性，选出诊断HCC的最佳模型。

结果

研究建立了联合血清学指标血清唾液酸（serum sialic acid， SA）、门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）、谷氨酰转肽酶（glutamyl transferase， GGT）、甲胎蛋白（alpha?fetoprotein，AFP）、HBsAg的多因素回归模型，AUC面积最大，为0.943，显著高于AFP单项的0.816，差异有统计学意义（P= 0.004），且与其余曲线无交叉。灵敏度83.9%，特异性92%。

结论

对于HBV感染患者，综合血清学指标SA、GGT、AST、HBsAg和AFP建立的回归模型，对于诊断HCC具有较好的诊断效率。

关键词:肝细胞癌,慢性HBV感染,血清学指标,诊断模型

Abstract: Objective

To find serum markers which are easy to elevate， less invasive and at low cost in order to identify HCC at an early stage and take active and effective treatment by establishing a diagnostic model with multivariate regression analysis which helps to improve the patient′s cure rate and survival rate.

Methods

In this retrospective study， 188 patients with chronic HBV infection who were treated in Jinan Central Hospital Affiliated to Shandong First Medical University between 2017 and 2020 were enrolled. There are 150 patients with HBV infection in non-liver cancer group； 38 patients were included in the HBV infection related liver cancer group. Statistical analysis was performed using SPSS 25.0 and Stata se 15.0 software to compare the general data， conventional， biochemical and virological parameters detected after admission. The best model was selected by plotting receiver operating characteristic curve （ROC） and comparing the area under the curve （AUC） to calculate the sensitivity and specificity through univariate screening and multi-factor logical regression analysis.

Results

In this study， we developed a logistic regression model of the combined serological indicators： SA， AST， GGT， AFP and HBsAg. The AUC was the largest at 0.943， which was significantly higher than the AUC = 0.816 （P= 0.004） of the single item of AFP with no cross-over with other curves. Sensitivity was 83.9%， and specificity was 92%.

Conclusion

For patients with HBV infection， the regression model established by comprehensive serological parameters： SA， GGT， AST， HBsAg and AFP has a good diagnostic efficiency for diagnosing HCC.

Key words:hepatocellular carcinoma,chronic HBV infection,serum markers,diagnostic model

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图/表4

表1影响HBV肝癌发生的单因素分析

因素	非肝癌组（n=150）	肝癌组（n=38）	t/Z/χ²	P
年龄（岁）	55.62 ± 13.59	57.84 ± 10.43	0.939	0.349
病程（年）	20（9~27）	10（4.25~27.5）	-1.066	0.287
性别［n（%）］			0.687	0.407
男	100（66.7）	28（73.7）
女	50（33.3）	10（26.3）
Child分级［n（%）］			0.478	0.489
A级	106（70.7）	29（76.3）
B、C级	44（29.3）	9（23.7）
腹水［n（%）］			0.899	0.343
无	121（80.7）	28（73.7）
有	29（19.3）	10（26.3）
食管胃底静脉曲张［n（%）］			0.570	0.450
无	127（84.7）	34（89.5）
有	23（15.3）	4（10.5）
AGP （mg/dL）	51.8（37.9~65.7）	76.4（52~124.4）	-4.917	< 0.001
SOD （U/mL）	139.3 ± 36.0	129.9 ± 18.0	-2.261	0.026
GLDH （U/L）	6.8（4.8~11.0）	15.7（7.9~47.5）	-4.865	< 0.001
SA （mg/dL）	50.3 ± 9.8	66.0 ± 16.7	5.575	< 0.001
SAA （mg/L）	2.5（1.2~9.3）	9.9（2.4~54.2）	-3.401	0.001
ALT （IU/L）	30.0（17.5~86.9）	38.5（26.3~65.0）	-1.258	0.208
AST （IU/L）	30（21.3~80.9）	53.8（34.5~79.2）	-2.530	0.011
AAR	0.99（0.74~1.32）	1.27（0.92~1.61）	-2.293	0.022
GGT （IU/L）	36.0（20.0~69.5）	148.0（46.8~280.0）	-4.873	< 0.001
ALB （g/L）	39.8（33.6~44.2）	38.5（35.8~41.4）	-0.834	0.404
Tbil （μmol/L）	16.5（10.3~24.7）	15.5（10.6~26.2）	-0.053	0.957
Cr （μmol/L）	64.0（53.0~73.0）	60.5（49.8~68.3）	-1.589	0.112
NLR	1.84（1.24~2.63）	2.64（1.72~4.17）	-3.826	< 0.001
PLR	89.49（66.22~127.47）	143.43（87.65~226.64）	-3.875	< 0.001
APRI	0.29（0.12~0.73）	0.34（0.19~0.54）	0.683	0.495
PDW （fL）	12.6（11.4~14.5）	12.3（10.9~14.0）	-0.976	0.329
RDW-CV （%）	12.9（12.3~14.0）	12.8（12.1~13.5）	-0.740	0.459
PTA （%）	76.4（61.4~90.3）	75.3（64.6~85.9）	-0.114	0.910
AFP［n（%）］			60.142	< 0.001
1	106（78.5）	9（24.3）
2	17（12.6）	5（13.5）
3	9（6.7）	3（8.1）
4	3（2.2）	20（54.1）
HBsAg［n（%）］			7.362	0.055
1	11（7.7）	6（18.8）
2	16（11.3）	6（18.8）
3	60（42.3）	7（21.9）
4	55（38.7）	13（40.6）
HBeAg［n（%）］			0.830	0.362
阴性	87（59.2）	23（67.6）
阳性	60（40.8）	11（32.4）
HBV DNA［n（%）］			17.354	< 0.001
低	53（41.4）	7（22.6）
中	36（28.1）	21（67.7）
高	39（30.5）	3（9.7）

表1影响HBV肝癌发生的单因素分析

因素	非肝癌组（n=150）	肝癌组（n=38）	t/Z/χ²	P
年龄（岁）	55.62 ± 13.59	57.84 ± 10.43	0.939	0.349
病程（年）	20（9~27）	10（4.25~27.5）	-1.066	0.287
性别［n（%）］			0.687	0.407
男	100（66.7）	28（73.7）
女	50（33.3）	10（26.3）
Child分级［n（%）］			0.478	0.489
A级	106（70.7）	29（76.3）
B、C级	44（29.3）	9（23.7）
腹水［n（%）］			0.899	0.343
无	121（80.7）	28（73.7）
有	29（19.3）	10（26.3）
食管胃底静脉曲张［n（%）］			0.570	0.450
无	127（84.7）	34（89.5）
有	23（15.3）	4（10.5）
AGP （mg/dL）	51.8（37.9~65.7）	76.4（52~124.4）	-4.917	< 0.001
SOD （U/mL）	139.3 ± 36.0	129.9 ± 18.0	-2.261	0.026
GLDH （U/L）	6.8（4.8~11.0）	15.7（7.9~47.5）	-4.865	< 0.001
SA （mg/dL）	50.3 ± 9.8	66.0 ± 16.7	5.575	< 0.001
SAA （mg/L）	2.5（1.2~9.3）	9.9（2.4~54.2）	-3.401	0.001
ALT （IU/L）	30.0（17.5~86.9）	38.5（26.3~65.0）	-1.258	0.208
AST （IU/L）	30（21.3~80.9）	53.8（34.5~79.2）	-2.530	0.011
AAR	0.99（0.74~1.32）	1.27（0.92~1.61）	-2.293	0.022
GGT （IU/L）	36.0（20.0~69.5）	148.0（46.8~280.0）	-4.873	< 0.001
ALB （g/L）	39.8（33.6~44.2）	38.5（35.8~41.4）	-0.834	0.404
Tbil （μmol/L）	16.5（10.3~24.7）	15.5（10.6~26.2）	-0.053	0.957
Cr （μmol/L）	64.0（53.0~73.0）	60.5（49.8~68.3）	-1.589	0.112
NLR	1.84（1.24~2.63）	2.64（1.72~4.17）	-3.826	< 0.001
PLR	89.49（66.22~127.47）	143.43（87.65~226.64）	-3.875	< 0.001
APRI	0.29（0.12~0.73）	0.34（0.19~0.54）	0.683	0.495
PDW （fL）	12.6（11.4~14.5）	12.3（10.9~14.0）	-0.976	0.329
RDW-CV （%）	12.9（12.3~14.0）	12.8（12.1~13.5）	-0.740	0.459
PTA （%）	76.4（61.4~90.3）	75.3（64.6~85.9）	-0.114	0.910
AFP［n（%）］			60.142	< 0.001
1	106（78.5）	9（24.3）
2	17（12.6）	5（13.5）
3	9（6.7）	3（8.1）
4	3（2.2）	20（54.1）
HBsAg［n（%）］			7.362	0.055
1	11（7.7）	6（18.8）
2	16（11.3）	6（18.8）
3	60（42.3）	7（21.9）
4	55（38.7）	13（40.6）
HBeAg［n（%）］			0.830	0.362
阴性	87（59.2）	23（67.6）
阳性	60（40.8）	11（32.4）
HBV DNA［n（%）］			17.354	< 0.001
低	53（41.4）	7（22.6）
中	36（28.1）	21（67.7）
高	39（30.5）	3（9.7）

表23个二元logistic回归模型与AFP分级单项回归模型对比

模型	AUC	标准误	95%CI		灵敏度（%）	特异度（%）	约登指数	P
模型	AUC	标准误	下限	上限	灵敏度（%）	特异度（%）	约登指数	P
模型1	0.943	0.025	0.895	0.992	83.9	92.0	0.759	< 0.001
模型2	0.921	0.030	0.863	0.98	77.4	92.8	0.702	< 0.001
模型3	0.907	0.033	0.843	0.971	74.2	94.4	0.686	< 0.001
模型4	0.816	0.051	0.715	0.916	74.2	80.0	0.542	< 0.001

模型	AUC	标准误	95%CI	灵敏度（%）	特异度（%）	约登指数	P
模型1	0.943	0.025	0.895	0.992	83.9	92.0	0.759	< 0.001
模型2	0.921	0.030	0.863	0.98	77.4	92.8	0.702	< 0.001
模型3	0.907	0.033	0.843	0.971	74.2	94.4	0.686	< 0.001
模型4	0.816	0.051	0.715	0.916	74.2	80.0	0.542	< 0.001

图1模型1、2、3、4 ROC曲线

表3影响HBV肝癌发生的多因素logistic回归分析（最终模型）

指标	β	标准误差	$χ 2$	P	OR	OR的95%CI
指标	β	标准误差	$χ 2$	P	OR	下限	上限
SA	0.103	0.039	6.967	0.008	1.109	1.027	1.197
AST	-0.015	0.007	4.058	0.044	0.985	0.971	1.000
GGT	0.009	0.004	4.872	0.027	1.009	1.001	1.017
AFP （1）			19.062	< 0.001
AFP（2）	4.230	1.163	13.224	< 0.001	68.732	7.031	671.933
AFP（3）	3.187	1.497	4.53	0.033	24.216	1.287	455.67
AFP（4）	4.813	1.194	16.244	< 0.001	123.081	11.851	1 278.288
HBsAg（1）			10.608	0.014
HBsAg（2）	-2.509	1.274	3.876	0.049	0.081	0.007	0.989
HBsAg（3）	-3.526	1.144	9.498	0.002	0.029	0.003	0.277
HBsAg（4）	-3.041	1.053	8.332	0.004	0.048	0.006	0.377
常量	-6.290	2.292	7.532	0.006	0.002

表3影响HBV肝癌发生的多因素logistic回归分析（最终模型）

指标	β	标准误差	$χ 2$	P	OR	OR的95%CI
指标	β	标准误差	$χ 2$	P	OR	下限	上限
SA	0.103	0.039	6.967	0.008	1.109	1.027	1.197
AST	-0.015	0.007	4.058	0.044	0.985	0.971	1.000
GGT	0.009	0.004	4.872	0.027	1.009	1.001	1.017
AFP （1）			19.062	< 0.001
AFP（2）	4.230	1.163	13.224	< 0.001	68.732	7.031	671.933
AFP（3）	3.187	1.497	4.53	0.033	24.216	1.287	455.67
AFP（4）	4.813	1.194	16.244	< 0.001	123.081	11.851	1 278.288
HBsAg（1）			10.608	0.014
HBsAg（2）	-2.509	1.274	3.876	0.049	0.081	0.007	0.989
HBsAg（3）	-3.526	1.144	9.498	0.002	0.029	0.003	0.277
HBsAg（4）	-3.041	1.053	8.332	0.004	0.048	0.006	0.377
常量	-6.290	2.292	7.532	0.006	0.002

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