SOCS基因家族在肝细胞癌中的表达及生物信息学分析

摘要/Abstract

摘要：

目的基于高通量生物信息学方法系统分析细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine signaling， SOCS）基因家族在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）发生、发展中的作用机制。方法使用Oncomine、UNLCAN、cBioPortal、Kaplan-Meier plotter、David等多个在线数据库对SOCS家族分子在肝癌细胞中的表达差异、临床病理特征、生存分析、基因突变、生物学功能方面进行综合分析。String在线数据库用于构建SOCS家族基因的蛋白质-蛋白质相互作用网络。结果大部分SOCS家族基因在HCC中存在表达差异，SOCS5和SOCS7表达显著上调（P< 0.05），而SOCS2、SOCS3、SOCS6、CISH表达下调（P< 0.05）。该家族基因SOCS1、SOCS2、SOCS4、SOCS5、SOCS7、SOCS8与预后相关（P< 0.05）。SOCSs家族成员在HCC患者中的基因改变形式主要包括扩增、突变和多重基因等类型。在HCC与SOCS家族相关的生物学过程主要富集在Jak-STAT、炎症反应等方面。结论SOCS基因家族大部分成员在HCC中差异表达，可能是治疗肝细胞癌潜在的新靶点。

关键词:肝细胞癌,SOCS家族,生物信息学

Abstract:

ObjectiveTo systematically analyze the mechanism of suppressor of cytokine signaling （SOCS） gene family in hepatocellular carcinoma （HCC） based on high-throughput bioinformatics method.MethodsMultiple online databases， such as Oncomine， UNLCAN， cBioPortal， Kaplan-Meier plotter， David， etc. were used to comprehensively analyze the expression differences， clinicopathological characteristics， survival analysis， gene mutations， and biological functions of SOCS family molecules in hepatocellular carcinoma. The String online database was used to construct the protein-protein interaction network of SOCS family genes.ResultsMost SOCS family genes were differentially expressed in HCC. The expressions of SOCS5 and SOCS7 were significantly up-regulated （P< 0.05）， while the expressions of SOCS2， SOCS3， SOCS6 and CISH were down-regulated （P< 0.05）. The family gene prognosis analysis SOCS1， SOCS2， SOCS4， SOCS5， SOCS7， SOCS8 were associated with prognosis （P< 0.05）. The gene alteration forms of SOCS family members in HCC patients mainly include amplification， mutation and multiple gene types. The biological processes related to the SOCS family in HCC are mainly enriched in Jak-STAT， inflammatory response and other aspects.ConclusionMost members of the SOCS gene family are differentially expressed in HCC， and may be potential new targets and prognosis-related genes for the treatment of hepatocellular carcinoma in the future.

Key words:hepatocellular carcinoma,SOCS family,bioinformatics

卜文超, 曾宪智, 关云茜, 谢思源, 陈世新, 汤挺兵, 曹明国. SOCS基因家族在肝细胞癌中的表达及生物信息学分析[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(10): 740-747.

Wenchao BU, Xianzhi ZENG, Yunqian GUAN, Siyuan XIE, Shixin CHEN, Tingbing TANG, Mingguo CAO. Expression and bioinformatics analysis of SOCS gene family in hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Shandong First Medical Unversity & Shandong Academy of Medical Sciences, 2022, 43(10): 740-747.

图/表6

SOCSs	TCGA samples	Series 1 （low）	Series 1 （q1）	Series 1 （median）	Series 1 （q3）	Series 1 （high）	P
SOCS1	Normal（n= 50）	0.425	1.106	2.567	4.976	10.128	0.554
	Primary tumor（n= 371）	0.085	1.634	3.271	5.599	14.568
SOCS2	Normal（n= 50）	4.381	14.225	23.595	46.681	64.391	< 0.001
	Primary tumor（n= 371）	0.389	2.832	5.443	11.211	27.536
SOCS3	Normal（n= 50）	4.189	14.261	23.307	45.293	139.208	< 0.001
	Primary tumor（n= 371）	0.376	3.871	7.449	14.819	43.146
SOCS4	Normal（n= 50）	0.308	0.947	1.315	1.606	2.498	< 0.001
	Primary tumor（n= 371）	0.169	1.247	1.805	2.571	4.741
SOCS5	Normal（n= 50）	0.677	1.687	2.035	2.271	3.514	< 0.001
	Primary tumor（n= 371）	0.489	2.437	3.628	5.054	9.470
SOCS6	Normal（n= 50）	2.187	6.461	7.644	9.747	14.442	0.004
	Primary tumor（n= 371）	0.524	3.811	5.926	8.256	15.018
SOCS7	Normal（n= 50）	0.013	0.069	0.113	0.178	0.331	< 0.001
	Primary tumor（n= 371）	0.031	0.213	0.376	0.705	1.772
CISH	Normal（n= 50）	4.854	13.489	25.037	42.378	82.972	0.002
	Primary tumor（n= 371）	1.658	9.188	15.297	24.432	54.413

SOCSs	TCGA samples	Series 1 （low）	Series 1 （q1）	Series 1 （median）	Series 1 （q3）	Series 1 （high）	P
SOCS1	Normal（n= 50）	0.425	1.106	2.567	4.976	10.128	0.554
	Primary tumor（n= 371）	0.085	1.634	3.271	5.599	14.568
SOCS2	Normal（n= 50）	4.381	14.225	23.595	46.681	64.391	< 0.001
	Primary tumor（n= 371）	0.389	2.832	5.443	11.211	27.536
SOCS3	Normal（n= 50）	4.189	14.261	23.307	45.293	139.208	< 0.001
	Primary tumor（n= 371）	0.376	3.871	7.449	14.819	43.146
SOCS4	Normal（n= 50）	0.308	0.947	1.315	1.606	2.498	< 0.001
	Primary tumor（n= 371）	0.169	1.247	1.805	2.571	4.741
SOCS5	Normal（n= 50）	0.677	1.687	2.035	2.271	3.514	< 0.001
	Primary tumor（n= 371）	0.489	2.437	3.628	5.054	9.470
SOCS6	Normal（n= 50）	2.187	6.461	7.644	9.747	14.442	0.004
	Primary tumor（n= 371）	0.524	3.811	5.926	8.256	15.018
SOCS7	Normal（n= 50）	0.013	0.069	0.113	0.178	0.331	< 0.001
	Primary tumor（n= 371）	0.031	0.213	0.376	0.705	1.772
CISH	Normal（n= 50）	4.854	13.489	25.037	42.378	82.972	0.002
	Primary tumor（n= 371）	1.658	9.188	15.297	24.432	54.413

参考文献28

1	Villanueva A. Hepatocellular carcinoma［J］. N Engl J Med， 2019， 380（15）： 1450.
2	Xue R， Chen L， Zhang C， et al. Genomic and transcriptomic profiling of combined hepatocellular and intrahepatic cholangiocarcinoma reveals distinct molecular subtypes［J］. Cancer Cell， 2019， 35（6）： 932.
3	Tai CS， Lin YR， Teng TH， et al. Haptoglobin expression correlates with tumor differentiation and five-year overall survival rate in hepatocellular carcinoma［J］. PLoS One， 2017， 12（2）： e0171269.
4	Alexander WS， Hilton DJ. The role of suppressors of cytokine signaling （SOCS） proteins in regulation of the immune response［J］. Annu Rev Immunol， 2004， 22： 503.
5	Yoon S， Yi YS， Kim SS， et al. SOCS5 and SOCS6 have similar expression patterns in normal and cancer tissues［J］. Tumour Biol， 2012， 33（1）： 215.
6	Piessevaux J， Lavens D， Peelman F， et al. The many faces of the SOCS box［J］. Cytokine Growth Factor Rev， 2008， 19（5/6）： 371.
7	Inagaki-Ohara K， Kondo T， Ito M， et al. SOCS， inflammation， and cancer［J］. JAKSTAT， 2013， 2（3）： e24053.
8	Xie J， Wang M， Cheng A， et al. The role of SOCS proteins in the development of virus- induced hepatocellular carcinoma［J］. Virol J， 2021， 18（1）： 74.
9	Oncomine［J］. Encyclopedia of Genetics Genomics Proteomics & Informatics， 2008： 1395.
10	Chandrashekar DS， Bashel B， Balasubramanya SAH， et al. UALCAN： a portal for facilitating tumor subgroup gene expression and survival analyses［J］. Neoplasia， 2017， 19（8）： 649.
11	Györffy B， Lanczky A， Eklund AC， et al. An online survival analysis tool to rapidly assess the effect of 22，277 genes on breast cancer prognosis using microarray data of 1，809 patients［J］. Breast Cancer Res Treat， 2010， 123（3）： 725.
12	Nagy Á， Lánczky A， Menyhárt O， et al. Author correction： validation of miRNA prognostic power in hepatocellular carcinoma using expression data of independent datasets［J］. Sci Rep， 2018， 8（1）： 11515.
13	Xu M， Xu J， Zhu D， et al. Expression and prognostic roles of PRDXs gene family in hepatocellular carcinoma［J］. J Transl Med， 2021， 19（1）： 126.
14	Yang B， Zhao Y， Wang L， et al. Identification of PLOD family genes as novel prognostic biomarkers for hepatocellular carcinoma［J］. Front Oncol， 2020， 10： 1695.
15	Cerami E， Gao AA， Dogrusoz U， et al. The cBio cancer genomics portal： an open platform for exploring multidimensional cancer genomics data［J］. Cancer Discov， 2012， 2（5）： 401.
16	Szklarczyk D， Gable AL， Lyon D， et al. STRING v11： protein-protein association networks with increased coverage， supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets［J］. Nucleic Acids Res， 2019， 47（D1）： D607.
17	Shannon P， Markiel A， Ozier O， et al. Cytoscape： a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks［J］. Genome Res， 2003， 13（11）： 2498.
18	Huang da W， Sherman BT， Lempicki RA. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinformatics resources［J］. Nat Protoc， 2009， 4（1）： 44.
19	Roessler S， Jia HL， Budhu A， et al. A unique metastasis gene signature enables prediction of tumor relapse in early-stage hepatocellular carcinoma patients［J］. Cancer Res， 2010， 70（24）： 10202.
20	Wurmbach E， Chen YB， Khitrov G， et al. Genome-wide molecular profiles of HCV-induced dysplasia and hepatocellular carcinoma［J］. Hepatology， 2007， 45（4）： 938.
21	Chen X， Cheung ST， So S， et al. Gene expression patterns in human liver cancers［J］. Mol Biol Cell， 2002， 13（6）： 1929.
22	Mas VR， Maluf DG， Archer KJ， et al. Genes involved in viral carcinogenesis and tumor initiation in hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma［J］. Mol Med， 2009， 15（3/4）： 85.
23	Ding J， Xu K， Sun S， et al. SOCS1 blocks G1-S transition in hepatocellular carcinoma by reducing the stability of the CyclinD1/CDK4 complex in the nucleus［J］. Aging （Albany NY）， 2020， 12（4）： 3962.
24	Khan MGM， Ghosh A， Variya B， et al. Prognostic significance of SOCS1 and SOCS3 tumor suppressors and oncogenic signaling pathway genes in hepatocellular carcinoma［J］. BMC Cancer， 2020， 20（1）： 774.
25	Qiu X， Zheng J， Guo X， et al. Reduced expression of SOCS2 and SOCS6 in hepatocellular carcinoma correlates with aggressive tumor progression and poor prognosis［J］. Mol Cell Biochem， 2013， 378（1/2）： 99.
26	Chen L， Huang X， Zhang W， et al. Correlation of PD-L1 and SOCS3 Co-expression with the prognosis of hepatocellular carcinoma patients［J］. J Cancer， 2020， 11（18）： 5440.
27	Zhao R， Chen K， Zhou J， et al. The prognostic role of BORIS and SOCS3 in human hepatocellular carcinoma［J］. Medicine （Baltimore）， 2017， 96（12）： e6420.
28	Zhang M， Liu S， Chua MS， et al. SOCS5 inhibition induces autophagy to impair metastasis in hepatocellular carcinoma cells via the PI3K/Akt/mTOR pathway［J］. Cell Death Dis， 2019， 10（8）： 612.

[1]	戚孟琪, 吕玉芹, 高蕾, 张敬军.基于生物信息学方法探究布瓦西坦抗癫痫机制[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(6): 401-407.
[2]	陈玥, 佘婧瑶, 陈思, 曹莹, 梁春云, 卢燕, 王佩娟, 公真.E2F转录因子家族在宫颈癌中的表达及其与临床预后的关系[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(3): 215-223.
[3]	黄永胜, 黄彩娜, 董学岭, 卓秀丽, 房娟娟, 宋文霞, 张雨露, 阎磊, 陈刚, 吕仁广.膀胱尿路上皮癌蛋白组学相关个体化预后特征的推导与验证[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(1): 15-23.
[4]	王求知, 靳尧, 潘家超, 张淑红.肝癌血清标志物预测模型的建立及诊断价值评估[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(6): 401-407.
[5]	徐雯, 吕玉芹, 高蕾, 张敬军.基于多组学数据研究奥卡西平抗痫机制[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(5): 327-334.
[6]	吕玉芹, 高蕾, 徐雯, 戚孟琪, 张敬军.颞叶癫痫差异发作频率相关生物通路及蛋白-蛋白相互作用网络分析[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2021, 42(7): 508-515.
[7]	张现莉.原发性肝细胞癌患者外周血中T细胞及NK细胞的水平变化和临床意义探讨[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2021, 42(4): 281-283.