EZH2在AML1/ETO阳性急性髓系白血病中的表达及临床意义

摘要/Abstract

摘要： 目的

探讨果蝇zeste基因增强子人类同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）在AML1/ETO融合基因（AML1/ETO）阳性急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）中的表达及临床意义。

方法

选取2015年1月至2018年1月郑州人民医院血液内科收治的AML1/ETO阳性AML患者40例作为AML1/ETO阳性组，另选取同期AML1/ETO阴性AML患者40例作为对照组。采用实时荧光定量聚合酶链反应（fluorescence quantitive polymerase chain reaction，FQ-PCR）检测骨髓单个核细胞（bone marrow mononuclear cells，BM-MNCs）中EZH2 mRNA的表达水平。随访3年，采用Kaplan-Meier法分析EZH2 mRNA表达水平与AML1/ETO阳性AML患者预后的关系，采用Cox回归分析影响AML1/ETO阳性AML患者无复发生存和总生存的危险因素。

结果

AML1/ETO阳性组患者BM-MNCs中EZH2 mRNA表达水平高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。AML1/ETO阳性AML患者BM-MNCs中EZH2 mRNA表达水平与白细胞计数、外周血幼稚细胞比例、髓外浸润、染色体核型预后分层及首次诱导治疗后疗效有关，且与白细胞计数、外周血幼稚细胞比例均呈正相关，差异均有统计学意义（P< 0.05）。Kaplan-Meier曲线显示，EZH2 mRNA低表达组3年总生存率明显高于EZH2 mRNA高表达组（P< 0.05）。Cox回归分析显示，首次诱导治疗后疗效及EZH2 mRNA表达情况是影响AML1/ETO阳性AML患者无复发生存和总生存的独立危险因素（P< 0.05）。

结论

AML1/ETO阳性AML患者EZH2 mRNA高表达，可作为评估患者预后的生物标志物。

关键词:急性髓系白血病,AML1/ETO融合基因,果蝇zeste基因增强子人类同源物2,预后

Abstract: Objective

To investigate the expression and clinical significance of enhancer of zeste homolog 2 （EZH2） in AML1/ETO fusion gene （AML1/ETO）-positive acute myeloid leukemia （AML）.

Methods

From January 2015 to January 2018， 40 AML1/ETO-positive AML patients admitted to the Department of Hematology in our hospital were selected as the AML1/ETO-positive group. In addition， 40 AML1/ETO-negative AML patients during the same period were selected as the control group. Real-time fluorescence quantitative PCR was used to detect the expression level of EZH2 mRNA in bone marrow mononuclear cells （BM-MNCs）. After 3 years of follow-up， the Kaplan-Meier method was used to analyze the relationship between EZH2 mRNA expression and the prognosis of AML1/ETO-positive AML patients， and Cox regression analysis was used to analyze the risk factors that affected the relapse-free survival and overall survival of AML1/ETO-positive AML patients.

Results

The expression level of EZH2 mRNA in BM-MNCs in the AML1/ETO positive group was significantly higher than that in the control group （P< 0.05）. The expression level of EZH2 mRNA in BM-MNCs of AML1/ETO-positive AML patients was related to white blood cell count， proportion of peripheral blood immature cells， extramedullary infiltration， prognosis of karyotype， and efficacy of first induction therapy （P< 0.05）， and was positively correlated with the white blood cell count and the proportion of immature cells in peripheral blood （P< 0.05）. The Kaplan-Meier curve showed that the 3-year overall survival rate of the EZH2 mRNA low expression group was significantly higher than that of the EZH2 mRNA high expression group （P< 0.05）. Cox regression analysis showed that the efficacy of the first induction treatment and EZH2 mRNA expression were independent risk factors that affected the relapse-free survival and overall survival of AML1/ETO-positive AML patients （P< 0.05）.

Conclusion

The expression of EZH2 mRNA is high in AML patients with positive AML1/ETO， which can be used as a biomarker to assess the prognosis of patients.

Key words:acute myeloid leukemia,AML1/ETO fusion gene,enhancer of zeste homolog 2,prognosis

陈荣华, 王艳梅, 石瑞平. EZH2在AML1/ETO阳性急性髓系白血病中的表达及临床意义[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(5): 360-364.

Ronghua CHEN, Yanmei WANG, Ruiping SHI. The expression and clinical significance of EZH2 in AML1/ETO-positive acute myeloid leukemia[J]. Journal of Shandong First Medical Unversity & Shandong Academy of Medical Sciences, 2022, 43(5): 360-364.

图/表5

临床资料	n	EZH2 mRNA	t	P
性别
男	25	1.80 ± 0.51	0.568	0.574
女	15	1.71 ± 0.44
年龄（岁）
< 37	22	1.79 ± 0.50	0.736	0.466
≥ 37	18	1.68 ± 0.43
FAB分型
M1 + M2	27	1.62 ± 0.41	1.492	0.144
M4 + M5	13	1.84 ± 0.49
白细胞计数（× 10⁹/L）
< 40	19	1.55 ± 0.40	2.367	0.023
≥ 40	21	1.90 ± 0.52
乳酸脱氢酶
正常	9	1.67 ± 0.43	0.801	0.428
升高	31	1.81 ± 0.47
骨髓中幼稚细胞比例
< 60%	17	1.64 ± 0.42	1.339	0.188
≥ 60%	23	1.83 ± 0.46
外周血幼稚细胞比例
< 60%	16	1.53 ± 0.39	2.857	0.007
≥ 60%	24	1.96 ± 0.51
髓外浸润
无	14	1.54 ± 0.40	2.940	0.006
有	26	2.01 ± 0.52
染色体核型预后分层
良好	11	1.59 ± 0.42	2.058	0.046
中、高危	29	1.94 ± 0.50
首次诱导治疗后疗效
完全缓解	28	1.48 ± 0.39	3.263	0.002
部分缓解+未缓解	12	1.97 ± 0.53

临床资料	n	EZH2 mRNA	t	P
性别
男	25	1.80 ± 0.51	0.568	0.574
女	15	1.71 ± 0.44
年龄（岁）
< 37	22	1.79 ± 0.50	0.736	0.466
≥ 37	18	1.68 ± 0.43
FAB分型
M1 + M2	27	1.62 ± 0.41	1.492	0.144
M4 + M5	13	1.84 ± 0.49
白细胞计数（× 10⁹/L）
< 40	19	1.55 ± 0.40	2.367	0.023
≥ 40	21	1.90 ± 0.52
乳酸脱氢酶
正常	9	1.67 ± 0.43	0.801	0.428
升高	31	1.81 ± 0.47
骨髓中幼稚细胞比例
< 60%	17	1.64 ± 0.42	1.339	0.188
≥ 60%	23	1.83 ± 0.46
外周血幼稚细胞比例
< 60%	16	1.53 ± 0.39	2.857	0.007
≥ 60%	24	1.96 ± 0.51
髓外浸润
无	14	1.54 ± 0.40	2.940	0.006
有	26	2.01 ± 0.52
染色体核型预后分层
良好	11	1.59 ± 0.42	2.058	0.046
中、高危	29	1.94 ± 0.50
首次诱导治疗后疗效
完全缓解	28	1.48 ± 0.39	3.263	0.002
部分缓解+未缓解	12	1.97 ± 0.53

变量	单因素分析	多因素分析
性别（男vs.女）	0.925	0.752 ~ 1.139	0.106
年龄（< 37岁vs.≥ 37岁）	1.157	0.880 ~ 1.521	0.061
FAB分型（M4 + M5vs.M1 + M2）	0.781	0.604 ~ 1.009	0.164
白细胞计数（≥ 40×10⁹/Lvs.< 40 × 10⁹/L）	1.598	1.275 ~ 2.003	0.013	0.940	0.734 ~ 1.205	0.098
乳酸脱氢酶（升高vs正常）	1.174	0.710 ~ 1.942	0.058
骨髓中幼稚细胞比例（≥ 60%vs.< 60%）	0.972	0.653 ~ 1.447	0.091
外周血幼稚细胞比例（≥ 60%vs.< 60%）	1.638	1.345 ~ 1.996	0.010	0.999	0.749 ~ 1.332	0.082
髓外浸润（有vs.无）	1.342	1.107 ~ 1.628	0.040	0.905	0.500 ~ 1.639	0.113
染色体核型预后分层（中、高危vs.良好）	1.557	1.209 ~ 2.004	0.016	0.714	0.416 ~ 1.227	0.182
首次诱导治疗后疗效（部分缓解 + 未缓解vs.完全缓解）	1.344	1.087 ~ 1.662	0.039	1.656	1.303 ~ 2.105	0.008
EZH2 mRNA表达（高表达vs.低表达）	1.558	1.383 ~ 1.755	0.015	1.875	1.520 ~ 2.314	< 0.001

变量	单因素分析	多因素分析
性别（男vs.女）	0.925	0.752 ~ 1.139	0.106
年龄（< 37岁vs.≥ 37岁）	1.157	0.880 ~ 1.521	0.061
FAB分型（M4 + M5vs.M1 + M2）	0.781	0.604 ~ 1.009	0.164
白细胞计数（≥ 40×10⁹/Lvs.< 40 × 10⁹/L）	1.598	1.275 ~ 2.003	0.013	0.940	0.734 ~ 1.205	0.098
乳酸脱氢酶（升高vs正常）	1.174	0.710 ~ 1.942	0.058
骨髓中幼稚细胞比例（≥ 60%vs.< 60%）	0.972	0.653 ~ 1.447	0.091
外周血幼稚细胞比例（≥ 60%vs.< 60%）	1.638	1.345 ~ 1.996	0.010	0.999	0.749 ~ 1.332	0.082
髓外浸润（有vs.无）	1.342	1.107 ~ 1.628	0.040	0.905	0.500 ~ 1.639	0.113
染色体核型预后分层（中、高危vs.良好）	1.557	1.209 ~ 2.004	0.016	0.714	0.416 ~ 1.227	0.182
首次诱导治疗后疗效（部分缓解 + 未缓解vs.完全缓解）	1.344	1.087 ~ 1.662	0.039	1.656	1.303 ~ 2.105	0.008
EZH2 mRNA表达（高表达vs.低表达）	1.558	1.383 ~ 1.755	0.015	1.875	1.520 ~ 2.314	< 0.001

变量	单因素分析	多因素分析
性别（男vs.女）	1.155	0.839 ~ 1.589	0.062
年龄（< 37岁vs.≥ 3 7岁）	1.204	0.914 ~ 1.585	0.054
FAB分型（M4 + M5vs.M1 + M2）	0.830	0.572 ~ 1.203	0.151
白细胞计数（≥ 40 × 10⁹/Lvs.< 40 × 10⁹/L）	1.638	1.269 ~ 2.114	0.010	0.885	0.688~1.139	0.120
乳酸脱氢酶（升高vs.正常）	1.022	0.564 ~ 1.851	0.073
骨髓中幼稚细胞比例（≥ 60%vs.< 60%）	0.976	0.736 ~ 1.295	0.089
外周血幼稚细胞比例（≥ 60%vs.< 60%）	1.683	1.312 ~ 2.160	0.007	0.843	0.591~1.202	0.145
髓外浸润（有vs.无）	1.426	1.097 ~ 1.854	0.029	0.706	0.435~1.147	0.190
染色体核型预后分层（中、高危vs.良好）	1.543	1.226 ~ 1.941	0.018	1.010	0.702~1.453	0.076
首次诱导治疗后疗效（部分缓解 + 未缓解vs.完全缓解）	1.354	1.007 ~ 1.821	0.036	1.380	1.013~1.879	0.032
EZH2 mRNA表达（高表达vs.低表达）	1.515	1.398 ~ 1.642	0.021	1.958	1.628~2.356	< 0.001

变量	单因素分析	多因素分析
性别（男vs.女）	1.155	0.839 ~ 1.589	0.062
年龄（< 37岁vs.≥ 3 7岁）	1.204	0.914 ~ 1.585	0.054
FAB分型（M4 + M5vs.M1 + M2）	0.830	0.572 ~ 1.203	0.151
白细胞计数（≥ 40 × 10⁹/Lvs.< 40 × 10⁹/L）	1.638	1.269 ~ 2.114	0.010	0.885	0.688~1.139	0.120
乳酸脱氢酶（升高vs.正常）	1.022	0.564 ~ 1.851	0.073
骨髓中幼稚细胞比例（≥ 60%vs.< 60%）	0.976	0.736 ~ 1.295	0.089
外周血幼稚细胞比例（≥ 60%vs.< 60%）	1.683	1.312 ~ 2.160	0.007	0.843	0.591~1.202	0.145
髓外浸润（有vs.无）	1.426	1.097 ~ 1.854	0.029	0.706	0.435~1.147	0.190
染色体核型预后分层（中、高危vs.良好）	1.543	1.226 ~ 1.941	0.018	1.010	0.702~1.453	0.076
首次诱导治疗后疗效（部分缓解 + 未缓解vs.完全缓解）	1.354	1.007 ~ 1.821	0.036	1.380	1.013~1.879	0.032
EZH2 mRNA表达（高表达vs.低表达）	1.515	1.398 ~ 1.642	0.021	1.958	1.628~2.356	< 0.001

参考文献13

1	Shallis RM， Wang R， Davidoff A， et al. Epidemiology of acute myeloid leukemia： recent progress and enduring challenges［J］. Blood Rev， 2019， 36： 70.
2	Wang ZD， Guan W， Wang MZ， et al. AML1-ETO inhibits acute myeloid leukemia immune escape by CD48［J］. Leuk Lymphoma， 2021， 62（4）： 937.
3	Genta S， Pirosa MC， Stathis A. BET and EZH2 inhibitors： novel approaches for targeting cancer［J］. Curr Oncol Rep， 2019， 21（2）： 13.
4	Mechaal A， Menif S， Abbes S， et al. EZH2， new diagnosis and prognosis marker in acute myeloid leukemia patients［J］. Adv Med Sci， 2019， 64（2）： 395.
5	张之南，沈悌. 血液病诊断及疗效标准［M］. 3版. 北京：科学出版社， 2007： 131.
6	Muddathir ARM， Hamid TAM， Mohamed Elamin E， et al. Relationships between AML1-ETO and MLL-AF9 fusion gene expressions and hematological parameters in acute myeloid leukemia［J］. Gulf J Oncolog， 2020， 1（34）： 65.
7	Tian Y， Wang GJ， Hu QZ， et al. AML1/ETO trans-activates c-KIT expression through the long range interaction between promoter and intronic enhancer［J］. J Cell Biochem， 2018， 119（4）： 3706.
8	闫丽娜，刘宝芹，刘丽俊，等. 影响AML1-ETO阳性急性髓系白血病患者预后的相关因素分析［J］. 中华保健医学杂志， 2019， 21（2）： 110.
9	胡静宇，及月茹，刘利. EZH2在恶性血液病中的表达及临床意义的研究进展［J］. 中国实验血液学杂志， 2020， 28（6）： 2097.
10	侯越，邱婷婷，王莹，等. EZH2在多发性骨髓瘤中的表达及临床意义［J］. 临床血液学杂志， 2019， 32（5）： 363.
11	邓玉洁，陈刚，朱伟峰，等. H3K27me3和EZH2在弥漫大B细胞淋巴瘤疗效预测中的意义［J］. 中国实验血液学杂志， 2018， 26（1）： 159.
12	李乾鹏，冉学红，朱旭，等. 急性髓系白血病患者骨髓单个核细胞中EZH2、PTEN mRNA表达及其相关性［J］. 山东医药， 2019， 59（8）： 41.
13	Dou LP， Yan F， Pang JX， et al. Protein lysine 43 methylation by EZH1 promotes AML1-ETO transcriptional repression in leukemia［J］. Nat Commun， 2019， 10（1）： 5051.

[1]	陈玥, 佘婧瑶, 陈思, 曹莹, 梁春云, 卢燕, 王佩娟, 公真.E2F转录因子家族在宫颈癌中的表达及其与临床预后的关系[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(3): 215-223.
[2]	王朝亚, 潘淳, 贾犇黎, 葛亮.RCOR3基因在多形性胶质母细胞瘤中的表达和预后[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(2): 93-100.
[3]	周海英, 郭冉, 赵聪, 吴培培, 陈卫东, 孙宗文.血清NLR、PLR与非小细胞肺癌预后相关性研究进展[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(2): 147-151.
[4]	苏颖, 姚海平, 刘佩.手术治疗新生儿先天性膈疝临床疗效及预后的相关预测因素[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(2): 121-124.
[5]	黄永胜, 黄彩娜, 董学岭, 卓秀丽, 房娟娟, 宋文霞, 张雨露, 阎磊, 陈刚, 吕仁广.膀胱尿路上皮癌蛋白组学相关个体化预后特征的推导与验证[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(1): 15-23.
[6]	徐汝飞.高压氧辅助神经内镜经侧裂入路治疗高血压脑出血的临床疗效[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(7): 525-528.
[7]	安鑫.应激性高血糖对非糖尿病急性心肌梗死患者PCI术后心肌灌注、预后的影响[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(1): 41-44.
[8]	接智慧, 周岩, 杨海燕, 杨洪川, 程俊兰, 许文.miR-17-92基因簇在子宫内膜病变组织中的表达及临床意义[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(1): 16-19.
[9]	戴文玲.急性胰腺炎患者血清Ghrelin及NGAL水平变化与临床预后的关系[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2021, 42(6): 454-456.
[10]	陈蕊, 张俊勇, 赵琪.炎症标志物与消化系统恶性肿瘤相关性的研究进展[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2021, 42(4): 317-320.
[11]	王冬雪, 王婧男, 沈倩倩, 孙玉萍.男性乳腺癌患者基于分子分型的Nomogram预测模型的构建：基于SEER的研究[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2021, 42(11): 816-822.
[12]	李健, 梁玉娜.乳腺癌基于蛋白表达的风险预后模型构建和6种关键蛋白的鉴定[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2021, 42(10): 721-728.
[13]	亓西美, 杜洋, 张萍萍, 王冬梅, 杜波.围产期心肌病的预后影响因素[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2021, 42(1): 31-36.