HMGCS2在疾病中的研究进展

摘要/Abstract

摘要：

线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶（mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase，HMGCS2），是酮生成途径中的第一限速酶，在病理生理过程中发挥重要作用。近年来，HMGCS2在疾病中的作用成为研究者关注的重点，目前虽发现HMGCS2在多种疾病的不同阶段有不同作用，但仍需进一步探索HMGCS2的致病机制及预后意义。本文通过综述HMGCS2在疾病中的作用及调控因素，探讨HMGCS2在不同疾病中的作用机制。

关键词:HMGCS2,酮体,肿瘤,发病机制

Abstract:

Mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2 （HMGCS2）， the first rate-limiting enzyme in the ketogenic pathway， plays an important role in pathophysiological processes. In recent years， the role of HMGCS2 in diseases has become the focus of researchers. Although it has been found that HMGCS2 has different roles in different stages of different diseases， the pathogenesis of HMGCS2 and its prognostic significance still need to be further explored. In this study， we summarize the effect and regulatory factors of HMGCS2 in diseases， and explore the mechanism of HMGCS2 in different diseases by reviewing domestic and foreign literatures.

Key words:HMGCS2,ketone bodies,carcinoma,pathogenesis

褚微, 张冰, 纪洪. HMGCS2在疾病中的研究进展[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(7): 546-551.

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图/表2

疾病	HMGCS2表达	主要观点	文献来源
AD		HMGCS2与APP相互作用，且HMGCS2在自噬过程中起着正向调节的作用，HMGCS2的过表达及自噬作用降低了APP和CTF的水平	Hu等^{［ 14 ］}
糖尿病并发症	高表达	RNA微阵列和IPA分析发现HMGCS2的表达与T1D心脏功能障碍相关。沉默脂质过氧化物酶体增殖物激活受体-α，可下调HMGCS2，减轻心肌细胞损伤和氧化应激反应，降低血糖和血脂	Shukla等^{［ 16 ］}，Kelly等^{［ 17 ］}，Wang等^{［ 18 ］}
心肌病	高表达	敲低HMGCS2可阻止棕榈酸酯刺激心肌细胞中Caspase-3凋亡和裂解，从而上调JPH2；miR-344G-5p过表达可降低HMGCS2、JPH2的表达和Caspase-3的裂解	Li等^{［ 20 ］}，Sikder等^{［ 21 ］}
高血压病		HMGCS2是参与氯萨利酮和氢氯噻嗪诱导血糖变化的基因之一	Singh等^{［ 22 ］}
肠道炎症		THF-α诱导的肠上皮细胞凋亡和炎症反应中，HMGCS2具有保护作用	Kim等^{［ 23 ］}
UC	高表达	生物分析发现HMGCS2在UC中高表达	Eden等^{［ 24 ］}

疾病	HMGCS2表达	主要观点	文献来源
AD		HMGCS2与APP相互作用，且HMGCS2在自噬过程中起着正向调节的作用，HMGCS2的过表达及自噬作用降低了APP和CTF的水平	Hu等^{［ 14 ］}
糖尿病并发症	高表达	RNA微阵列和IPA分析发现HMGCS2的表达与T1D心脏功能障碍相关。沉默脂质过氧化物酶体增殖物激活受体-α，可下调HMGCS2，减轻心肌细胞损伤和氧化应激反应，降低血糖和血脂	Shukla等^{［ 16 ］}，Kelly等^{［ 17 ］}，Wang等^{［ 18 ］}
心肌病	高表达	敲低HMGCS2可阻止棕榈酸酯刺激心肌细胞中Caspase-3凋亡和裂解，从而上调JPH2；miR-344G-5p过表达可降低HMGCS2、JPH2的表达和Caspase-3的裂解	Li等^{［ 20 ］}，Sikder等^{［ 21 ］}
高血压病		HMGCS2是参与氯萨利酮和氢氯噻嗪诱导血糖变化的基因之一	Singh等^{［ 22 ］}
肠道炎症		THF-α诱导的肠上皮细胞凋亡和炎症反应中，HMGCS2具有保护作用	Kim等^{［ 23 ］}
UC	高表达	生物分析发现HMGCS2在UC中高表达	Eden等^{［ 24 ］}

疾病	HMGCS2表达	主要观点	文献来源
HCC	低表达	miR-107靶向HMGCS2的3’-UTR下调其mRNA表达，并通过ERK/c-Jun信号通路抑制转移；通过c-Myc/cyclin D1促进细胞增殖，上调EMT促进细胞迁移，抑制caspase依赖的凋亡通路	Su等^{［ 25 ］}，Wang等^{［ 10 - 11 ］}
CRC	低表达	通过c-myc启动子上的Sp1结合位点阻断Miz-1反式激活，抑制HMGCS2的转录活性；HMGCS2是肠上皮细胞Wnt/β-catenin/PPARγ信号的下游靶点	Camarero等^{［ 26 ］}，Kim等^{［ 27 ］}，Zou等^{［ 28 ］}
	高表达	HMGCS2直接与Src转录激活剂脂质过氧化物酶体增殖物激活受体-α结合，促进Src的活性； HMGCS2过表达与晚期治疗前后肿瘤、淋巴结状态、肿瘤消退级别相关	Chen^{［ 8 ］}等，Lee等^{［ 3 ］}
BRCA	IDC低表达	IDC中HMGCS2表达下调，且HMGCS2是预测IDC患者生存率的独立预后因素	Li等^{［ 29 ］}
ER中低表达	脂质代谢基因研究发现HMGCS2蛋白表达水平在ER阴性的BRCA中CUB高于阳性病例的CUBs，而在ER阴性的BRCA中的mRNA和蛋白表达显著低于阳性的BRCA	Wang等^{［ 30 ］}
IAC高表达	多组学发现HMGCS2与汗腺分化相关，HMGCS2的表达在乳腺大汗腺化生和大汗腺囊肿中比正常非大汗性乳腺上皮细胞显著升高，HMGCS2与类固醇谱相结合识别IAC的敏感性更高	Gromov等^{［ 31 ］}
PCa	高表达	蛋白质组图谱和IPA分析发现与PCa进展相关的生酮途径关键酶中HMGCS2倍数变化最大，在PCa组织中HMGCS2 mRNA表达水平显著高于正常组织。体外雄激素非依赖型细胞株中表达模式与组织相似，支持生酮酶谱改变参与了雄激素非依赖型PCa的发展	Saraon等^{［ 32 ］}
低表达	HMGCS2的低表达与PCa患者的Gleason评分、病理分级以及远处转移密切相关。敲除HMGCS2促进PCa细胞在体外的增殖、侵袭和迁移，降低PCa细胞的凋亡率	Wan等^{［ 33 ］}
ccRCC	低表达	HMGCS2基因转录起始位点和第1外显子区域的甲基化率越高，临床预后越差，HMGCS2的表达可抑制ccRCC的侵袭和迁移能力；生物信息学证实HMGCS2 mRNA在ccRCC中低表达，且与患者不良预后具有相关性；多组学对癌症组织中的脂质代谢基因分析发现低表达的HMGCS2与ccRCC预后不良有关	Han等^{［ 34 ］}，Xu等^{［ 35 ］}，Hao等^{［ 36 ］}
ESCC	低表达	HMGCS2与肿瘤细胞分化、病理分期、转移相关	Tang等^{［ 37 ］}

疾病	HMGCS2表达	主要观点	文献来源
HCC	低表达	miR-107靶向HMGCS2的3’-UTR下调其mRNA表达，并通过ERK/c-Jun信号通路抑制转移；通过c-Myc/cyclin D1促进细胞增殖，上调EMT促进细胞迁移，抑制caspase依赖的凋亡通路	Su等^{［ 25 ］}，Wang等^{［ 10 - 11 ］}
CRC	低表达	通过c-myc启动子上的Sp1结合位点阻断Miz-1反式激活，抑制HMGCS2的转录活性；HMGCS2是肠上皮细胞Wnt/β-catenin/PPARγ信号的下游靶点	Camarero等^{［ 26 ］}，Kim等^{［ 27 ］}，Zou等^{［ 28 ］}
	高表达	HMGCS2直接与Src转录激活剂脂质过氧化物酶体增殖物激活受体-α结合，促进Src的活性； HMGCS2过表达与晚期治疗前后肿瘤、淋巴结状态、肿瘤消退级别相关	Chen^{［ 8 ］}等，Lee等^{［ 3 ］}
BRCA	IDC低表达	IDC中HMGCS2表达下调，且HMGCS2是预测IDC患者生存率的独立预后因素	Li等^{［ 29 ］}
ER中低表达	脂质代谢基因研究发现HMGCS2蛋白表达水平在ER阴性的BRCA中CUB高于阳性病例的CUBs，而在ER阴性的BRCA中的mRNA和蛋白表达显著低于阳性的BRCA	Wang等^{［ 30 ］}
IAC高表达	多组学发现HMGCS2与汗腺分化相关，HMGCS2的表达在乳腺大汗腺化生和大汗腺囊肿中比正常非大汗性乳腺上皮细胞显著升高，HMGCS2与类固醇谱相结合识别IAC的敏感性更高	Gromov等^{［ 31 ］}
PCa	高表达	蛋白质组图谱和IPA分析发现与PCa进展相关的生酮途径关键酶中HMGCS2倍数变化最大，在PCa组织中HMGCS2 mRNA表达水平显著高于正常组织。体外雄激素非依赖型细胞株中表达模式与组织相似，支持生酮酶谱改变参与了雄激素非依赖型PCa的发展	Saraon等^{［ 32 ］}
低表达	HMGCS2的低表达与PCa患者的Gleason评分、病理分级以及远处转移密切相关。敲除HMGCS2促进PCa细胞在体外的增殖、侵袭和迁移，降低PCa细胞的凋亡率	Wan等^{［ 33 ］}
ccRCC	低表达	HMGCS2基因转录起始位点和第1外显子区域的甲基化率越高，临床预后越差，HMGCS2的表达可抑制ccRCC的侵袭和迁移能力；生物信息学证实HMGCS2 mRNA在ccRCC中低表达，且与患者不良预后具有相关性；多组学对癌症组织中的脂质代谢基因分析发现低表达的HMGCS2与ccRCC预后不良有关	Han等^{［ 34 ］}，Xu等^{［ 35 ］}，Hao等^{［ 36 ］}
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