胰腺癌预后免疫基因对特征筛选及免疫评估

摘要/Abstract

摘要：

目的筛选胰腺癌（pancreatic cancer， PC）预后免疫相关基因对特征（immune-related gene pairs， IRGPs），构建风险评估模型及评估机制。方法ImmPort免疫基因集与癌症基因组图谱-胰腺癌（the cancer genome atlas-pancreatic adenocarcinoma， TCGA-PAAD）及临床蛋白质组肿瘤分析协作组3期（clinical proteomic tumor analysis consortium 3， CPTAC-3）基因信息取交集获得IRGPs，Lasso-Cox比例风险回归法确定预后IRGPs并构建最佳风险评分（risksocre，RS）模型，随后对RS划分的高低风险组进行Kaplan-Meier生存分析、单因素和多因素Cox分析、cibersort和estimates免疫评估。通过相关性分析、基因本体论（gene ontology， GO）及京都基因和基因组百科全书（kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）富集分析评估IRGPs单基因涉及的分子机制。结果构建了基于19个IRGPs的PC RS模型。与低风险组相比，高风险组1年总生存率缩短，估计评分及免疫评分降低，肿瘤纯度则增加，以上差异均有统计学意义（P< 0.001）；高风险组的肿瘤组织幼稚B细胞、CD8⁺-T细胞、滤泡辅助T细胞、调节性T细胞、单核细胞的浸润比例下降，以上差异均有统计学意义（P< 0.05），而活化CD4⁺-记忆T细胞、M1或M2巨噬细胞、静息树突状细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞比例则升高，以上差异均有统计学意义（P< 0.05）。与肿瘤纯度呈显著负相关的基因包括：ITGAL、PIK3R5、ADA2、GZMB、TRBJ1.5、CXCL9、IGKV1.39、APLNR、IGLV7.46IGHJ2、IL3RA、ACKR1、AKT3、SEMA3G、PLA2G2A、FGF2，而呈正相关的为：LTBP3、GRK2、BIRC5、IL22RA1、IL20RA，它们参与了免疫细胞活化及体液免疫应答过程，具有受体激活、抗原结合等功能。结论RS模型可反映PC高风险群体的免疫抑制状态，是评估PC预后的有效工具。

关键词:胰腺癌,预后,风险评分,免疫相关基因对,免疫抑制

Abstract:

ObjectiveTo screen the prognostic immune-related gene pair signatures （IRGPs） in pancreatic cancer （PC）， build a risk score model， and explore the mechanism.MethodsImmPort immune gene set， TCGA-PADD， and CPTAC-3 gene information were intersected to obtain IRGPs， Lasso-Cox proportional hazards regression method was used to determine the prognosis of IRGPs and construct the optimal risk score model （RS）， followed by kaplan-meier survival analysis， univariate and multivariate cox analysis， cibersort- and estimates-based immune assessment for the high- and low-risk groups divided by RS. correlation analysis， GO， and KEGG enrichment analysis evaluated the molecular mechanisms involved in single genes of IRGPs.ResultsA PC RS model based on 19 IRGPs was constructed. Compared with the low-risk group， the 1-year overall survival rate in the high-risk group was significantly shortened （P< 0.001）， the Estimate score and Immune score were significantly reduced， and Tumor purity was increased （P< 0.05）， naive B cells， CD8⁺-T cells， follicular helper T cells， regulatory T cells， and monocytes were significantly lower expressed （P< 0.05）， while activated CD4⁺- memory T cells， M1 or M2 macrophages， resting dendritic cells， eosinophils， and neutrophils were significantly highly expressed （P< 0.05）. Genes that were significantly negatively correlated with tumor purity included：ITGAL、PIK3R5、ADA2、GZMB、TRBJ1.5、CXCL9、IGKV1.39、APLNR、IGLV7.46IGHJ2、IL3RA、ACKR1、AKT3、SEMA3G、PLA2G2AandFGF2， and the positively correlated genes were：LTBP3，GRK2，BIRC5，IL22RA1andIL20RA. They were involved in immune cell activation and humoral immune response and had receptor activation and antigen binding functions.ConclusionRS model can reflect the immunosuppressive status of high-risk PC patients， and is an effective tool for evaluating the prognosis of PC.

Key words:pancreatic cancer,prognosis,risk score,immune-related gene pairs,immunosuppression

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图/表4

图1TCGA及CPTAC高低风险患者划分及生存分析A表示基于时间依赖性ROC曲线确定PC患者高低风险划分的最佳截断值；B表示TCGA高低风险组K-M曲线；C表示CPTAC高低风险组K-M曲线。

图2单因素及多因素Cox回归分析RS的独立预后能力A为单因素Cox回归分析RS及其他临床特征在TCGA队列中的预后价值；B为多因素Cox回归分析RS在TCGA队列的独立预后价值；C为单因素Cox回归分析RS及其他临床特征在CPTAC队列中的预后价值；D为多因素Cox回归分析RS在CPTAC队列中的独立预后价值。

图3高、低风险组免疫状态、免疫浸润程度差异比较A为estimates法计算高低风险组的基质评分；B为estimates法计算高低风险组的免疫评分；C为estimates法计算高低风险组的估计评分；D为estimates法估算高低风险组的肿瘤纯度；E为cibersor算法估算高低风险组的浸润免疫细胞丰度。

图4GO及KEGG分析IRGPs单基因功能A为GO富集分析气泡图；B为KEGG通路分析条形图。

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