基于网络药理学研究金银花对糖尿病的作用机制

摘要/Abstract

摘要： 目的

基于网络药理学方法阐明金银花治疗糖尿病主要活性成分、作用靶点，揭示其潜在作用机制。

方法

依据中药系统药理学分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）挖掘金银花的活性成分与对应靶点，以药动学参数［生物利用度（oral bioavailability，OB） ≥ 30%、类药性（drug-likeness，DL） ≥ 0.18］为条件进行筛选，运用人类基因-疾病相关的数据库（GeneCards）、OMIM数据库筛选出金银花活性成分的糖尿病靶点；运用Cytoscape 3.8.2绘制“成分-靶点-疾病”网络，借助STRING数据库绘制蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）网络图；应用R 4.0.4软件及Bioconductor软件对金银花潜在作用的糖尿病靶点的基因本体（gene ontology，GO）以及京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路进行分析；使用RCSB PDB和TCMSP数据库、Pymol和AutoDockTools 1.5.6 软件对金银花核心化合物和靶点进行分子对接。

结果

从金银花中筛选得到DL及口服吸收较好的16个主要活性成分，预测治疗糖尿病的相关靶点120个，GO功能分析及KEGG通路富集分析显示，金银花治疗糖尿病作用机制主要涉及DNA结合转录因子结合、RNA聚合酶Ⅱ特异性DNA结合转录因子结合等生物过程，并通过脂质与动脉硬化、PI3K-Akt信号通路和TNF信号通路等多条通路共同发挥作用；分子对接结果显示，金银花核心化合物中的木犀草素、槲皮素以及山柰酚对AKT 1具有较高亲和力。

结论

金银花治疗糖尿病是多成分、多靶点、多通路的作用结果，这为金银花治疗糖尿病的进一步研究提供了理论基础。

关键词:金银花,网络药理学,糖尿病,分子对接,作用机制

Abstract: Objective

To elucidate the main active components and targets ofLonicerae japonicaeflos in the treatment of diabetes by network pharmacology， and to reveal the potential mechanism.

Methods

According to TCMSP， the active components and corresponding targets ofLonicerae japonicaeflos were analysis under the conditions of pharmacokinetic parameters ［oral bioavailability （OB） ≥ 30%， drug-likeness （DL） ≥ 0.18］. The diabetic targets of active components ofLonicerae japonicaeflos were screened by Gene cards and OMIM database. The “component-target-disease” network was constructed by Cytoscape 3.8.2， and the protein-protein interaction （PPI） network was established by String database. Then， the potential diabetic targets ofLonicerae japonicaeflos analysis of gene ontology （GO） function and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） pathways were analyzed by R 4.0.4 language and Bioconductor. RCSB PDB and TMSCP database， Pymol and AutoDockTools-1.5.6 software were used for molecular docking ofLonicerae japonicaeflos core compounds and targets.

Results

A total of 16 main active components were screened fromLonicerae japonicaeflos， and 120 targets were predicted for the treatment of diabetes. Go function analysis and KEGG pathway enrichment analysis showed that the mechanism ofLonicerae japonicaeflos in the treatment of diabetes mainly involves the biological processes such as DNA binding transcription factor binding， RNA polymerase Ⅱ specific DNA binding transcription factor binding， and it plays a role through multiple pathways such as lipid and arteriosclerosis， PI3K-Akt and TNF signaling pathway signaling pathway. Molecular docking results showed that luteolin， quercetin and kaempferol in the core compounds ofLonicerae japonicaeflos had high affinity for AKT1.

Conclusion

The anti-diabetes mechanism by Lonicerae japonicae flos is the result of multi-component， multi-target and multi-channel， which provides a theoretical basis for the further study ofLonicerae japonicaeflos in the treatment of diabetes.

Key words:Lonicerae japonicaeflos,network pharmacology,diabetes,molecular docking,mechanism

韩明丽, 田丹, 车欣宇, 余金毅, 肖昂, 潘国军, 肖娜. 基于网络药理学研究金银花对糖尿病的作用机制[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(3): 172-177.

Mingli HAN, Dan TIAN, Xinyu CHE, Jinyi YU, Ang XIAO, Guojun PAN, Na XIAO. Mechanism ofLonicerae japonicaeflos in the treatment of diabetes based on netwwork pharmacology[J]. Journal of Shandong First Medical Unversity & Shandong Academy of Medical Sciences, 2022, 43(3): 172-177.

图/表6

编号	化学成分	MV	OB （%）	DL
MOL001494	Mandenol	308.56	42.00	0.19
MOL001495	Ethyl linolenate	306.54	46.10	0.20
MOL002707	phytofluene	543.02	43.18	0.50
MOL002914	Eriodyctiol （flavanone）	288.27	41.35	0.24
MOL003006	（-）-（3R，8S，9R，9aS，10aS）-9-ethenyl-8-（beta-D-glucopyranosyloxy）-2， 3，9，9a，10，10a-hexahydro-5-oxo-5H，8H-pyrano［4，3-d］oxazolo［3，2-a］pyridine- 3-carboxylic acid_qt	281.29	87.47	0.23
MOL003014	secologanic dibutylacetal_qt	384.57	53.65	0.29
MOL002773	beta-carotene	536.96	37.18	0.58
MOL003036	ZINC03978781	412.77	43.83	0.76
MOL003044	Chryseriol	300.28	35.85	0.27
MOL003059	kryptoxanthin	552.96	47.25	0.57
MOL003062	4，5'-Retro-.beta.，.beta.-Carotene-3，3'-dione， 4'，5'-didehydro	562.9	31.22	0.55
MOL003095	5-hydroxy-7-methoxy-2-（3，4，5-trimethoxyphenyl）chromone	358.37	51.96	0.41
MOL003101	7-epi-Vogeloside	432.47	46.13	0.58
MOL003108	Caeruloside C	550.57	55.64	0.73
MOL003111	Centauroside_qt	434.48	55.79	0.50
MOL003117	Ioniceracetalides B_qt	314.37	61.19	0.19
MOL003124	XYLOSTOSIDINE	415.51	43.17	0.64
MOL003128	dinethylsecologanoside	434.44	48.46	0.48
MOL000358	beta-sitosterol	414.79	36.91	0.75
MOL000422	kaempferol	286.25	41.88	0.24
MOL000449	Stigmasterol	412.77	43.83	0.76
MOL000006	luteolin	286.25	36.16	0.25
MOL000098	quercetin	302.25	46.43	0.28

编号	化学成分	MV	OB （%）	DL
MOL001494	Mandenol	308.56	42.00	0.19
MOL001495	Ethyl linolenate	306.54	46.10	0.20
MOL002707	phytofluene	543.02	43.18	0.50
MOL002914	Eriodyctiol （flavanone）	288.27	41.35	0.24
MOL003006	（-）-（3R，8S，9R，9aS，10aS）-9-ethenyl-8-（beta-D-glucopyranosyloxy）-2， 3，9，9a，10，10a-hexahydro-5-oxo-5H，8H-pyrano［4，3-d］oxazolo［3，2-a］pyridine- 3-carboxylic acid_qt	281.29	87.47	0.23
MOL003014	secologanic dibutylacetal_qt	384.57	53.65	0.29
MOL002773	beta-carotene	536.96	37.18	0.58
MOL003036	ZINC03978781	412.77	43.83	0.76
MOL003044	Chryseriol	300.28	35.85	0.27
MOL003059	kryptoxanthin	552.96	47.25	0.57
MOL003062	4，5'-Retro-.beta.，.beta.-Carotene-3，3'-dione， 4'，5'-didehydro	562.9	31.22	0.55
MOL003095	5-hydroxy-7-methoxy-2-（3，4，5-trimethoxyphenyl）chromone	358.37	51.96	0.41
MOL003101	7-epi-Vogeloside	432.47	46.13	0.58
MOL003108	Caeruloside C	550.57	55.64	0.73
MOL003111	Centauroside_qt	434.48	55.79	0.50
MOL003117	Ioniceracetalides B_qt	314.37	61.19	0.19
MOL003124	XYLOSTOSIDINE	415.51	43.17	0.64
MOL003128	dinethylsecologanoside	434.44	48.46	0.48
MOL000358	beta-sitosterol	414.79	36.91	0.75
MOL000422	kaempferol	286.25	41.88	0.24
MOL000449	Stigmasterol	412.77	43.83	0.76
MOL000006	luteolin	286.25	36.16	0.25
MOL000098	quercetin	302.25	46.43	0.28

参考文献22

1	Chatterjee S， Khunti K， Davies MJ. Type 2 diabetes［J］. Lancet， 2017， 389（10085）： 2239.
2	International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas Ninth Edition. Brussels， Belgium： 2019. .
3	吴娇，王聪，于海川. 金银花中的化学成分及其药理作用研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志， 2019， 25（4）： 225.
4	朱小峰，朱晓娣，王金梅. 封丘产金银花不同提取物的体外抗氧化、抗凝血及α-葡萄糖苷酶抑制活性研究［J］. 中国药房， 2016， 27（34）： 4804.
5	Wang DY， Zhao XM， Liu YL. Hypoglycemic and hypolipidemic effects of a polysaccharide from flower buds of Lonicera japonica in streptozotocin-induced diabetic rats［J］. Int J Biol Macromol， 2017， 102： 396.
6	叶清华. 中药金银花提取物降糖作用实验研究［J］. 中医临床研究， 2018， 10（19）： 4.
7	陈瑞，马宁宁，范姗姗，等. 基于代谢组学分析金芪降糖片改善2型糖尿病大鼠脂代谢紊乱的作用机制［J］. 中国实验方剂学杂志， 2018， 24（20）： 102.
8	任艳，邓燕君，马焓彬，等. 网络药理学在中药领域的研究进展及面临的挑战［J］. 中草药， 2020， 51（18）： 4789.
9	宋建波，廖晖，李元平. 基于网络药理学探讨黄芪治疗糖尿病肾病作用机制［J］. 中草药， 2020， 51（11）： 2988.
10	张晶，李冰冰，黄敏仪，等. 基于网络药理学的参芪降糖颗粒治疗2型糖尿病机制探讨［J］. 中草药， 2020， 51（19）： 4873.
11	Wei YZ， Zhou JY， Yu HY， et al. AKT phosphorylation sites of Ser473 and Thr308 regulate AKT degradation［J］. Biosci Biotechnol Biochem， 2019， 83（3）： 429.
12	毛跟红，李晓晓，陆平，等. PI3K/AKT信号通路参与调控人胚胎干细胞定向分化为胰岛样细胞的研究［J］. 医药论坛杂志， 2020， 41（12）： 1.
13	Li WQ， Wu L， Sun Q， et al. MicroRNA-191 blocking the translocation of GLUT4 is involved in arsenite-induced hepatic insulin resistance through inhibiting the IRS1/AKT pathway［J］. Ecotoxicol Environ Saf， 2021， 215： 112130.
14	Yan FJ， Dai GH， Zheng XD. Mulberry anthocyanin extract ameliorates insulin resistance by regulating PI3K/AKT pathway in HepG2 cells and db/db mice［J］. J Nutr Biochem， 2016， 36： 68.
15	梁湘樱，张红杰，朱凌云，等. 金银花提取物对小鼠肝脏和人肝细胞PGC-1α表达及胰岛素抵抗的影响［J］. 中国糖尿病杂志， 2011， 19（3）： 197.
16	朱文卿，任汉书，郑媛媛，等. 金银花的功能性成分及其生物活性研究进展［J］. 食品工业科技， 2021， 42（13）： 412.
17	Wang GG， Li W， Lu XH， et al. Luteolin ameliorates cardiac failure in type Ⅰ diabetic cardiomyopathy［J］. J Diabetes Complications， 2012， 26（4）： 259.
18	Peng J， Li QD， Li KY， et al. Quercetin improves glucose and lipid metabolism of diabetic rats： involvement of Akt signaling and SIRT1［J］. J Diabetes Res， 2017， 2017： 3417306.
19	Zhang L， Guo ZX， Wang Y， et al. The protective effect of kaempferol on heart via the regulation of Nrf2， NF-κβ， and PI3K/Akt/GSK-3β signaling pathways in isoproterenol-induced heart failure in diabetic rats［J］. Drug Dev Res， 2019， 80（3）： 294.
20	Pickup JC， Chusney GD， Thomas SM， et al. Plasma interleukin-6， tumour necrosis factor alpha and blood cytokine production in type 2 diabetes［J］. Life Sci， 2000， 67（3）： 291.
21	冯秀丽，许庆华，赵晓云，等. 金银花及其复方的体外抑菌活性与体内抗炎作用［J］. 沈阳药科大学学报， 2013， 30（1）： 35.
22	Xiao N， Mei F， Sun Y， et al. Quercetin， luteolin， and epigallocatechin gallate promote glucose disposal in adipocytes with regulation of AMP-activated kinase and/or sirtuin 1 activity［J］. Planta Med， 2014， 80（12）： 993.

[1]	梁梅, 江建烨, 毛瑞奎, 饶小胖.糖尿病肾脏疾病与甲状腺功能状态的相关性[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(9): 670-674.
[2]	王森, 张艺馨, 赵玉立, 郭慧敏, 封丽.超声在代谢相关脂肪性肝病及相关疾病诊断中的应用[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(9): 691-695.
[3]	蒋鲁杰, 王燕, 邓仰欣, 曹铭锋.微小RNA在早期糖尿病肾病中的研究进展[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(6): 452-456.
[4]	高猛, 张迎华.超声新技术评估妊娠期糖尿病胎儿心功能研究进展[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(4): 317-320.
[5]	杭宇昕, 于佳琦, 曹燕凤, 徐宁, 刘景林, 许良.基于网络药理学探讨蒙药翻白草治疗2型糖尿病的作用机制[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(3): 191-196.
[6]	温金, 李宁, 李梓汇, 马智颖, 毛海婷.细胞焦亡与不良妊娠结局关系研究进展[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2023, 44(1): 10-14.
[7]	郭浩阳, 汪伟, 常鑫, 金岳龙, 袁慧.类风湿关节炎与2型糖尿病风险的两样本孟德尔随机化研究[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(9): 703-706.
[8]	岳峰, 高云, 刘雯, 张姝婧.2型糖尿病中青年男性胆固醇水平与骨代谢的相关性[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(8): 605-608.
[9]	杨立芸.个体化护理在早期糖尿病肾病患者中的应用[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(8): 609-613.
[10]	孙辉, 杭洪霞.空腹血糖调节受损老年患者的社区健康管理效果[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(7): 529-533.
[11]	陶瑜, 王波, 于金凤, 牟肖莉, 韩存永, 张颜明, 庞书勤.1例以急性胃扩张为首发症状的糖尿病酮症酸中毒患者的诊断并文献复习[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(6): 459-461.
[12]	李慧慧, 刘蕴玲.老年T2DM合并高血压患者血清25（OH）D水平与抑郁情绪关系[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(5): 353-359.
[13]	张青青, 刘珊珊, 王英惠, 柳刚.达格列净治疗慢性肾脏病的研究进展[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(5): 388-392.
[14]	邹剑飞, 章如山, 王瑞, 张旭, 徐亚萍, 应筱雯, 陈星, 唐根富.安庆市农村老年高血压患者睡眠时间和糖尿病的相关性分析[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(3): 226-229.
[15]	侯丽君, 韩静静, 黄东辉, 王臻.维生素D治疗对糖尿病前期糖脂代谢及胰岛β细胞功能的影响[J]. betway必威登陆网址（betway.com ）学报, 2022, 43(3): 214-218.